从中药狼毒中寻找新型蛋白酪氨酸激酶抑制剂

蛋白酪氨酸激酶是调节细胞生长、分化、死亡等一系列生理生化过程的蛋白质，其功能与肿瘤的发生、发展密切相关，超过50%的原癌基因和癌基因产物都是酪氨酸激酶。酪氨酸激酶目前是国际上寻找抗肿瘤药物的重要靶点之一。我们前期研究发现从狼毒大戟分离到的松香烷二萜成分17-Hydroxy-jolkinolide B直接作用于致癌基因JAK激酶（属于蛋白酪氨酸激酶家族），该化合物是通过共价键的形式作用于该家族蛋白的一个新区域，这是新发现的该类化合物分子作用机制，与国际上已报道的JAK抑制剂不同，该成果已发表在Cancer Research（2009，69：7302-7310）。在此基础上，我们从狼毒大戟中分离到编号为BLD-10的巴豆烷二萜化合物对EGFR蛋白酪氨酸激酶具有显著抑制活性。本课题拟以蛋白酪氨酸激酶为靶标，对两种狼毒植物展开深入系统研究，寻找选择性更高的靶点特异性先导化合物或创新药物"苗子"。

狼毒大戟和瑞香狼毒常作为中药狼毒药材的来源植物，临床上常被用来治疗各种恶性肿瘤。本项目利用现代层析分离方法对这两种植物进行了系统的化学成分研究，共分离得到65个化合物，其中11个为新化合物。从瑞香狼毒中分离得到的瑞香烷型二萜化合物显示出极强的抗肿瘤活性，并且更为有趣的是其对A-549肺癌细胞显示出极高的选择性。对其作用机理研究发现其并不是通过酪氨酸激酶机制产生活性而是通过抑制拓扑异构酶Ⅱ而产生作用。此外，从狼毒大戟中分离得到的17-hydroxy-jolkinolide B的衍生物HJB-1，对相关炎症因子具有显著的抑制作用，并且在10µM浓度下几乎完全阻断LPS诱导的IL-1β、IL-6、TNF-α、COX-2、iNOS等的mRNA表达，这进一步从转录水平上表明化合物HJB-1 具有更强的抗炎效应。这一工作为阐明狼毒临床上用来治疗关节炎等炎性疾病提供了一定的依据。