RSK4对MMP-9和CD44的调控机制及其在肾癌侵袭转移中的作用研究

Our previous studies showed that RSK4 is overexpressed in renal cell carcinoma (RCC), and is correlated with the clinicopathologic features of RCC patients. Furthermore, the positive expression of RSK4 predicts poor survival for RCC patients. Molecular studies found that overexpressed RSK4 could promote the cell cycle progression and the ability of invision and metastasis of RCC cells. The above results indicate that RSK4 might act as an oncogene in RCC. However, the detailed mechanisms remain unclear. As we all known, metastsis is one of most important features of malignant tumor. And it is very common to present matastsis for RCC, which bring great difficulties for the diagnosis and therapy fo RCC patients in clinic.Thus, it is very important to elaberate on the mechanisms of metastasis of RCC. We also found that when overexpressed RSK4, the level of metastasis-related molecules CD44 and MMP-9 are elevated too,and vice versa. However, the underlying mechanisms are uncertain. This study is right focused on the regulation of RSK4 on CD44 and MMP-9 and its roles in the invision and metastasis of RCC,which we hope could provide a new target for the diagnosis and treatment of RCC patients.

我们前期实验发现核糖体蛋白激酶4（RSK4）在肾癌中高表达，且与患者的一些临床病理特征密切相关。同时，RSK4阳性表达与肾癌患者的不良预后相关。分子机制研究发现过表达RSK4可以促进肾癌细胞的细胞周期进展及侵袭迁移。上述结果提示RSK4在肾癌中显示癌基因的作用。但是RSK4促瘤作用的具体分子机制尚未完全明确。众所周知，转移是恶性肿瘤最重要的特征之一。临床上肾癌常出现转移，给其诊治工作带来极大困难。因此，研究肾癌转移的具体分子机制及其信号转导通路具有重要的临床意义。在我们的前期实验中同时观察到过表达RSK4的肾癌细胞，侵袭迁移能力增强，而其转移相关分子CD44和MMP-9的表达亦增高，反之亦然，提示RSK4可能通过调节MMP-9和CD44介导了肾癌的侵袭转移，但其具体的作用机制尚不明确，而这正是本研究的主旨所在。揭示肾癌的侵袭转移机制，可以为临床肾癌的靶向诊治提供一定的理论基础。

我们前期实验发现核糖体S6蛋白激酶4（RSK4）阳性表达与肾癌患者的不良预后相关。分子机制研究发现过表达RSK4可以促进肾癌细胞的细胞周期进展及侵袭迁移，但其具体作用机制尚未完全明确。因此，研究肾癌进展的具体分子机制及其信号转导通路具有重要的临床意义。本研究的主要研究内容包括：在肾细胞癌中：MMP-9与CD44在人原发性及转移性肾细胞癌中的表达及临床病理关系；肾癌细胞系中RSK4、MMP-9及CD44表达及相互作用研究；RSK4的活化机制及下游靶分子。主要研究结果如下：1. 组织学上检测了原发性与转移性肾细胞癌中MMP-9及CD44的表达，发现转移性肾细胞癌中MMP-9及CD44的表达升高，并分析了其表达与患者临床病理的相关性；2. 细胞系中检测了肾癌细胞系中MMP-9与CD44的表达，发现其与RSK4表达水平的变化一致，在高表达RSK4的肾癌细胞系中，MMP-9与CD44表达升高，且肿瘤细胞的侵袭迁移能力增强。但凝胶酶谱实验未能检测到过表达与低表达RSK4的肾癌细胞系中MMP-9的活性变化；3. 研究明确RSK4在MAPK信号途径的作用，受ERK的调控，同时参与Wnt通路，明确RSK4可以磷酸化rps6的s235/236位点、GSK3β的S9位点。上述研究结果为进一步揭示肾癌的侵袭转移机制提供了新的理论基础，为临床肾癌的靶向诊治提供一定的理论支持。