心源性猝死新致病基因致病机制及功能研究

Sudden cardiac death (SCD) is generally defined as unexpected death as the result of cardiovascular causes.At present, the pathogenesis is not clear. Recent studies show that a large percentage of SCDs occur in the setting of gene mutations responsible for inherited abnormalities such as the long QT syndromes(LQTs), Brugada syndrome et. And a large percentage of the pathogenic genes of SCD were genes of LQTs. So, advances in studies on the genes of LQTs have important implications for studies on pathogenesis of SCD. LQTs is an genetic disease causing sudden cardiac death with Torsade de Pointes. In a large family of LQTs. it have identified a novel delicate gene-YME1L1 gene. The pathophysiological mechanisms of gene mutation remains to be further studied. Combined with our preliminary study, we would further study the influence on the ultrastructural localization and protein expression, which was due to the gene mutation. And it is revealed the pathophysiological mechanism of gene mutation leaded to cardiac sudden death from different aspects.

心源性猝死是由于心脏病发作而导致的突然死亡。其病因包括长QT综合征（LQTs），Brugada综合征等,目前其发病机制尚不明确。近来研究表明，这些疾病很多都具有遗传特质，且所发现的已知致病基因大部分均为LQTs致病基因。因此，研究LQTs的致病基因，对研究心源性猝死的发病机制具有重要意义。LQTs是一种易产生恶性心律失常的症候群，死亡率较高。我们在一个LQTs中国大家系中，通过全基因组连锁和基因突变筛选，从遗传学角度初步确定了一个LQTs新的致病基因-YME1L1基因，但其基因突变致病的病理生理学机制亟待进一步研究阐明。基于此本课题设计以YME1L1基因突变对自身亚细胞定位及蛋白表达的影响的研究为切入点，运用分子生物学及细胞电生理学等技术，从不同层面探讨YME1L1基因突变致病的病理生理学机制，功能反证其为LQTs新的致病基因，并拓宽了YME1L1基因的功能学研究。

心源性猝死(Sudden cardiac death,SCD)是由于心脏病发作而导致的突然死亡，目前其发病机制尚不明确。心源性猝死病因包括Brugada,综合征（BrS）, 长QT综合征（Long QT syndrome,LQTs）等。研究表明，这些疾病很多都具有相应的遗传特质。. 本研究致力于家系遗传尤其中国心源性猝死家系致病基因的研究。在Brugada家系中，本研究发现了一个 SCN5A基因杂合突变（c.4282G>T），并在后续的研究中发现，此突变可以导致钠电流的减少，从而揭示了此突变导致Brugada综合征发生心律失常的病理生理学机制。此项研究扩展了Brugada综合征致病基因SCN5A的杂合突变谱，并为验证SCN5A基因突变引起的钠离子通道功能丧失从而导致Brugada综合征的学说，提供了可靠的依据；. 本研究小组在长QT综合征家系中初步确定了一个新的致病基因，目前在筛选及确定其突变基因调控的具体离子通道；. 本研究小组进行了Brugada综合征的六个关联危险因素的荟萃分析，发现其中三个因素与Brugada综合征病患的后期心血管事件发生率有较高的关联度（三个关联因素分别为：可诱导的室性心律失常，1型Brugada综合征，家族性猝死和晕厥史），为此后的个体化诊疗打下基础；. 在自发性气胸家系中，我们研究小组发现了FLCN基因一个新的突变(c. 510C > G)，从而扩展了其疾病已知致病基因FLCN突变谱。