PRKAR1A-RARa融合基因致急性早幼粒细胞白血病发生的分子机制研究

急性早幼粒细胞白血病（APL）是急性髓性白血病的独特亚型。临床上以维甲酸和化疗联用的一线方案进一步提高APL治疗效果，但合并严重继发性出凝血障碍患者，早期死亡率仍较高。APL发生的重要分子机制是染色体异常转位所产生的融合基因，现有五种致APL发生的融合基因的作用机制已被阐明，但是对新近发现的第六种融合基因PRKAR1A-RARα的功能研究尚未见报道。PRKAR1A基因的突变或缺失与多种内分泌肿瘤的发生相关，但其与RARα形成的融合基因在致APL发生的分子机制有待研究。本课题组构建PRKAR1A-RARα融合基因，研究其转录活性功能，建立该融合基因体外分子模型，观察其介导的造血干祖细胞自我更新能力的变化。从结构和功能的关系上阐明PRKAR1A-RARα融合基因与APL发生的关系，同时该融合基因的体外分子模型可作为靶向性更好、毒副反应更小的抗白血病药物的筛选平台。

APL发生的重要分子机制是染色体异常转位所产生的融合基因，现有五种致APL发生的融合基因的作用机制已被阐明，但是对新近发现的第六种融合基因PRKAR1A-RARα的功能研究尚不清楚。我们构建PRKAR1A-RARα融合基因，利用小鼠骨髓干细胞逆转录病毒转染转化法，发现其具有体外介导小鼠骨髓干细胞生长的能力。利用荧光酶报告基因检测方法，明确其在RA及PKA激活剂作用下的转录活性增加，同时体外转化生长能力减低，说明RA与PKA激动剂能够协同抑制PRKAR1A-RARα融合基因的转化生长，X-RARA及PKA结合位点突变体融合基因也表现出相似的特点，说明cAMP-PKA通路具有协同RA促进转化细胞分化与凋亡的作用，可作为今后治疗APL潜在的靶点。