急性早幼粒细胞白血病早期死亡的分子机制研究

All-trans retinoic acid (ATRA) and arsenic trioxide (ATO) have made acute promyelocytic leukemia (APL) from highly fatal to highly curable. However, combination therapy did not solve the problem of early death (ED) in high-risk APL patients, which remains the most urgent issue for the treatment of APL. Clinical and basic studies have shown that, the current prognostic factors, immunophenotypes and biomarkers are not able to explain the complicated reasons of ED. In the previous studies, we compared ED patients with non-ED patients by whole-genome sequencing, RNA-seq and in-vivo drug reaction, and found that ED patients had plenty of differential genes expression, involving cell proliferation, migration, adhesion, inflammatory and immune responses, differentiation, fibrinolysis and resistance of drugs. Based on the multi-layer, time-series, panoramic-omics results above, we will continue to find the structural and treatment variation of ED-related genes, and to uncover the relationships between those differential genes with high white blood cell count, hemorrhage and drug reaction. Furthermore, the differential genes will be validated by sample addition and functional verification. Thus we shall promote a new ED risk stratification system to APL patients on the basis of molecular biology, indicating potential target treatment for thoroughly curing the disease.

全反式维甲酸（ATRA）联合三氧化二砷（ATO）使急性早幼粒细胞白血病（APL）从高度致命的白血病转变为可“治愈”的白血病，但依然无法避免高危APL患者的早期死亡（ED）现象，这是目前公认的刻不容缓的临床问题。临床及基础研究表明，现有的预后指标、免疫分型及分子生物学标志并不能全面解释ED错综复杂的原因。前期工作中，我们对ED与非ED患者的全基因组、全转录组以及体内药物反应性进行研究，发现ED患者中有细胞增殖、迁移、粘附、炎性、免疫、分化、纤溶、耐药等多种差异基因表达。本课题将在前期多层面、时间序列的全景式组学研究基础上，识别ED发生相关的基因结构变异及在治疗过程中的变化，解析与高白细胞、出血、药物反应等因素的关系，并扩大样本验证和功能探索，提出基于分子生物学水平的、针对APL-ED的新型危险分层方法，为高ED风险的APL患者提供精准治疗的靶点，为实现彻底治愈APL提出一定的理论和实践基础。

全反式维甲酸（ATRA）联合三氧化二砷（ATO）使急性早幼粒细胞白血病（APL）从高度致命的白血病转变为可“治愈”的白血病，但早期死亡（ED）现象依旧是目前公认的刻不容缓的临床问题。在国家高新技术研究与发展计划(863)项目的协同资助下，我们完成了348例患者骨髓样本的测序工作，其中包含22例早期死亡患者，81.03%的患者存在重复意义上的突变，按照频率高低分别是：FLT3-TKD、FLT3-ITD、WT1、NRAS、ARID1A以及RREB1等。经统计，其中只有NRAS突变同预后不良相关，我们建立了基于白细胞数、APL9评分及NRAS突变的急性早幼粒细胞白血病的全新的危险度评分系统，为早期死亡提供了更为精准的预测工具。另外，早期死亡的发生包括多种原因，其中颅内出血目前是早期死亡发生的最主要原因。我们发现颅内出血的患者较非出血患者初发时外周血细胞因子水平存在差异其中肿瘤增殖相关的促炎因子大多水平升高，而血管生成相关的细胞因子水平相对降低。并且，我们发现了新的有助于预测颅内出血的生物标志物TNFα和IL-8，分别有助于预测白细胞升高和非升高患者的早期死亡发生，为今后的靶向治疗提供了方向。并提出NRAS通过MAPK通路调控IL-8的表达，促进早期死亡发生的新机制。