肿瘤细胞中表型转换的统计性质研究

Stochastic phenotypic switching is a response of the organism for adapting to the internal or external environment changes. It also has a close relationship with the formation of tumor, the invasion and migration of tumor cells. Noise is ubiquitous and plays an important role in biology system. Therefore, it is one of significant contents of the systematic biology on studying statistical properties of the stochastic phenotypic switching in tumor cells. Using the systems biology, stochastic dynamics and the computer simulation technology, this project intends to find the key factors of controlling phenotypic switching or tumor growth by studying fluctuation effects in different phenotypic cascades of tumor cells. Perfect proposals taking the advantages of noise while avoiding its disadvantage through the research on the noise propagation mechanism in different phenotype cascades are given. Effective solutions and reliable theoretical evidence for the clinical cancer treatment by calculating the first-passage time and the optimal path of switching from a phenotype to another or escaping from tumor states to normal states are provided, too. In this project, stochastic dynamics and computer simulation technology are applied on the study of life sciences, which provides a new direction for the relative research and a new theoretical approach for the disease treatments.

细胞表型转换是生物体适应内、外环境变化的一种响应，与肿瘤的形成以及肿瘤细胞的侵袭和迁移有着密切的联系；生化噪声广泛存在于各种生物系统中，对生命过程产生十分重要的影响。探讨肿瘤细胞中随机表型转换的统计特性，是当前表型转换研究中的重要内容之一。本项目拟利用系统生物知识、随机动力学理论以及计算机模拟技术，研究肿瘤细胞不同表型转换级联中的噪声效应，探寻控制表型转换或肿瘤生长的关键因子；分析噪声在肿瘤细胞不同表型转换级联中的传播机制，阐明肿瘤细胞合理利用或适时避免噪声的有效策略；计算肿瘤细胞表型转换的平均首通时间，揭示肿瘤转移的最优途径，为临床上治疗肿瘤提供可能的方案和理论依据。本项目的研究将随机动力学理论和计算机模拟技术应用于生命科学，为该方向的研究提供一个新的思路，也为疾病的治疗提供了一种潜在的可能性。

生化噪声广泛存在于各种生物系统中，对结肠隐窝中细胞的随机表型转换以及神经网络的动力学行为等生命过程起着重要的作用。本项目结合最新的实验数据，利用系统生物学知识、随机动力学理论以及计算机模拟技术，研究了受不同反馈调控的结肠隐窝细胞的噪声特性和噪声传播机制，并将相关研究方法推广到神经网络，探究了噪声对前馈多层Hindmarsh-Rose神经网络、Hodgkins-Huxley神经网络的动力学行为产生的影响。一方面，基于Tomlinson和Bodmer提出的结肠隐窝三隔室模型，考虑线性反馈和饱和反馈两种机制的耦合调控，研究了结肠隐窝中的噪声传播特性；考虑饱和反馈调控机制，引入敏感性系数来测量一个表型对另一个表型的生长与湮灭之间平衡的影响，研究了敏感性系数对结肠细胞表型转变级联中的噪声传播的影响；进一步引入信号增益因子定量描述输出信号（下游细胞）中的噪声相对输入信号（上游细胞）中噪声的增益，研究了信号增益对结肠细胞表型转换级联中噪声传播和噪声放大的影响。另一方面，在前馈十层Hindmarsh-Rose神经网络中加入高斯白噪声驱动的随机输入信号，研究了连续和瞬时外部刺激电流下突触重量和特征时间对信号传播的影响；在Hodgkin-Huxley神经元规则网络中加入空间均匀、互相关正弦-Wiener噪声，研究了因噪声引起的螺旋波分裂和有序-无序空间模式转变；基于五层前馈神经网络，在Hodgkins-Huxley神经元第一层上施加外部亚阈值兴奋性突触后电流信号，利用尖峰定时精度和功率范数研究信号的传播和保真度，从而得到了噪声和突触重量对前馈神经网络中阈下兴奋性突触后电流信号传播的影响。本项目的研究结果可为临床上治疗结肠癌以及由神经网络失调引起的疾病提供一种潜在的可能性。