药学统计学在中药代谢组学中生物标记物识别的研究

In this project, we will focus how to obtain biomarker effectively and precisely by using pharmaceutical statistical models. Based on metabolic Spectrogram for Yuanhua, Kusnezoff Monkshood and Lei Gongteng, as well as the collected metabolic data for studying their renal toxicity, Spectrogram database will be built. Considering metabolic data characters and information of Traditional Medicine Chinese (TCM), we will build TCM metabolic biomarker identification （TCMBI） system not only by using a novel statistical method, Local false discovery rate (LFDR) estimation method but also by using some current pattern recognition methods, such as Principle component analysis (PCA),Partial least square-discriminant analysis(PLS-DA), Nonlinear model (NML), Clustering analysis(CA) and soft independent modeling of class analogies (SIMCA). Using LFDR as a measure in the problem of TCMBI, we can not only select biomarkers but also obtain the possibility that our selection is correct. Furthermore, we will deeply study LFDR and develop the LFDR estimation method to improve the precise of estimation to increase the accuracy of biomarker selection in the TCMBI system.The study of LFDR method will provide a new statistical idea in the area of TCM metabolism.

本课题欲解决中药代谢组学研究中如何应用药学统计学高效、准确的获得生物标记物的问题。应用芫花、草乌和雷公藤三种中药肾毒性进行代谢组学研究得到的图谱信息以及收集已有的代谢组学数据，建立图谱数据库。根据中药代谢组学数据自身特点，对一个新的统计估算方法即Local False Discovery Rate(LFDR)应用于中药代谢组学生物标记物识别的问题进行研究，并应用此算法和常用的模式识别统计方法（如主成分分析、偏最小二乘判别分析、非线型映射、聚类分析等）建立中药代谢组学生物标记物识别程序包。应用LFDR估计方法作为生物标记物识别的量度，不仅可以找到生物标记物，而且还可以量化选择它的正确性。 与此同时，本课题对改进LFDR估计算法进行深入研究，降低LFDR做出判断的错误率以便更有效的说明每一个生物标记物。对于LFDR估计算法的深入研究和应用，为中药代谢组学生物标记物识别问题提供了一个新的思路。

本课题解决了中药代谢组学研究中如何应用药学统计学高效、准确的获得生物标记物的问题。以芫花、草乌和雷公藤的肾毒性代谢组学为研究对象，针对中药代谢组学数据的特点进行识别生物标志物的研究, 建立了一种评价中药毒性评价方法,为草乌和雷公藤临床安全合理用药提供了基础。应用芫花、草乌和雷公藤中药肾毒性进行代谢组学研究得到的图谱信息以及收集已有的代谢组学数据，建立图谱数据库。根据中药代谢组学数据自身特点，对一个新的统计估算方法即Local False Discovery Rate(LFDR)应用于中药代谢组学生物标记物识别的问题进行研究，并应用此算法和常用的模式识别统计方法（如主成分分析、偏最小二乘判别分析、非线型映射、聚类分析等）建立中药代谢组学生物标记物识别程序包。引入了原用于基因组学的高通量统计方法Significance analysis of microarrays(SAM),pairwise difference(PD),pairwise difference(PFC)，三种算法的综合应用为生物标记物的寻找，使在相同条件下标记物的寻找有了更有效的手段。应用LFDR、SAM、PD、PF估计方法作为生物标记物识别的量度，不仅可以找到生物标记物，而且还可以量化选择它的正确性。 与此同时，本课题对改进LFDR估计算法进行深入研究，降低LFDR做出判断的错误率以便更有效的说明每一个生物标记物。对于LFDR估计算法的深入研究和应用，为中药代谢组学生物标记物识别问题提供了一个新的思路。同时，使用文本挖据技术建立了一个大鼠肾毒性基因集合。通过SAM、PD、PFC算法综合应用找到的基因很可能是药物肾毒性所致的基因表达改变，可作为药物肾毒性损害的候选标志，为转录组层面预测肾毒性机制提供了可能，为临床药物安全性应用提供了基础。