21q21.3遗传多态性影响CYYR1并促进肝细胞癌发生、发展的相关机制及临床应用价值研究

Our previous studies have shown that the genetic polymorphisms in the 21q21.3 region affect the risk of hepatocellular carcinoma (HCC); whereas through the prepare experiment, we found that significant single nucleotide polymorphisms (SNPs) modified the expression levels of CYYR1 gene. However, its mechanism is unclear. Based on the aforementioned facts, we plan to investigate the following research: (1) investigating and analyzing effects of significant SNPs in the 21q21.3 region on the risk and prognosis of HCC via a retrospective hispital-based case-control study; (2) exploring and analyzing effects of significant SNPs in the 21q21.3 region on CYYR1 expression using pathological method; (3) researching the modificative association between significant SNPs in the 21q21.3 region and CYYR1 expression using cellular and molecular biology techniques, and role of this mechanism in the carcinogenesis and progress of HCC; and (4) analyzing the clinic values of significant SNPs in the 21q21.3 region modifying CYYR1 expression. The present project would help us not only to firstly elucidate the molecular mechanisms of genetic polymorphisms in the 21q21.3 region and CYYR1 expression, and the role of this modified mechansim in the carcinogenesis and progress of HCC, but to provide new important experimental data for prevention and treatment of HCC.

课题组的前期研究发现肝细胞癌患者21q21.3区域存在遗传多态性，它们影响肝细胞癌的发病风险，本课题的预实验进一步发现，该区域显性单核苷酸多态性（SNP）影响CYYR1的表达，但其具体调控机制及作用并不清。本课题将以此为线索，开展如下研究：(1)采用回顾性病例对照研究方式研究与分析21q21.3区域显性SNP对肝细胞癌发病及预后的影响；（2）通过临床病理学技术研究与分析这种显性SNP对CYYR1表达的影响；（3）通过细胞生物学及分子克隆技术研究该区域显性SNP与CYYR1表达间的调控机制，分析这种机制在肝细胞癌发生和发展进程中的作用；（4）通过体内实验与临床样本研究分析这种调控机制的临床应用价值。以上研究将首次阐述21q21.3区域遗传多态性与CYYR1间调控机制以及这种机制在肝细胞癌发生发展中的作用，有助于进一步阐明肝细胞癌发生发展的相关机制，对肝细胞癌的防治提供新的重要科学数据支持。

基于国内外和课题组的前期研究发现——肝细胞癌患者21q21.3区域存在遗传多态性，它们影响肝细胞癌的发病风险；该区域显性单核苷酸多态性（SNP）影响CYYR1的表达，提出本项目立项的科学问题：21q21.3区域SNP影响CYYR1表达，进而促进HCC发生和发展。为了解决以上科学问题，我们采用回顾性病例对照研究方式、临床病理学、细胞生物学及分子克隆技术等方法在如下几个方面进行了深入的研究与分析：21q21.3区域遗传多态性对肝癌发病与预后的影响；21q21.3区域遗传多态性影响肝癌发生发展的分子机制，主要分析21q21.3区域SNP如何影响CYYR1表达；CYYR1在肝癌发生、发展中的作用及相关机制,主要分析该基因表达对肝癌生物学行为的影响；21q21.3区域遗传多态性调控CYYR1表达的临床应用价值。通过研究，达到了如下目的：建立了较为完善的肝癌研究样本库；明确了21q21.3区域遗传多态性对肝癌发病与预后的影响；明确了21q21.3区域五个显性SNP通过调控CYYR1表达是影响肝癌发生发展的重要分子机制；明确了CYYR1表达对肝癌生物学行为的调控作用；评价了21q21.3区域遗传多态性调控CYYR1的临床应用价值；获得了与本项目后续研究相关的新的研究线索。取得了重要的理论成果：21q21.3区域遗传性显性变异增加CYYR1转录表达活性，并促进肝癌发生和发展。当前研究不仅明确了21q21.3遗传性变异在肝癌发生发展中的作用及相关机制，也明确了21q21.3遗传性变异调控CYYR1表达的具体机制，而且，我们发现CYYR1表达可调控肝癌的生物学行为，为肝癌的防治提供新的实验数据。 .针对以上所解决的科学问题涉及到的相关内容共在国内外出版论著11篇，其中SCI收录杂志 3篇；出版专著6部。培养研究生 6 名（王娟2018年毕业，马凤艳2019年毕业，成迎迎2020年毕业），超额完成了项目最初所提出的预期目标。