NF-kB/miR-24/miR-629在肝癌肿瘤化过程中的作用及相关分子机制研究

Chronic hepatitis is the main cause of high incidence of hepatocellular carcinoma (HCC) in China, however, it is unclear how the malignant transformation of chronic hepatitis take places. Our previous studies have shown that disnormal miR-24/miR-629expression is found in the HCC tissues, especially under the chornic hepatitis conditions. Furthermore, this disnormal expression is correlated with miR-24/miR-629 expression modulated by NF-kB. Based on the aforementioned facts, we plan to investigate the following research: (1) the change of NF-kB and miR-24/miR-629, in the different-type chronic hepatitis, hepatic cirrhosis, atypical hyperplasia, and HCC tumor tissues; (2) the network of NF-kB and miR-24/miR-629, and their possible intermediate links; and (3) the role of NF-kB/miR-24/miR-629 in the malignant transformation process of chronic hepatitis. These researchs might help for us not only to elucidate the corresponding carcinogenesis of the malignant tranformation of chronic hepatitis, but to provide new experimental data about HCC prevention.

慢性肝炎是我国肝癌高发的主因，但慢性肝炎恶性转化（即肝癌肿瘤化）的机制仍不清楚。本课题的前期研究发现miR-24/miR-629在HCC肿瘤组织中存在异常表达，尤其是在具有慢性肝炎背景者更为明显，而NF-kB可调节miR-24/miR-629的表达，本课题将以此为线索开展如下研究：①研究与分析NF-kB、miR-24/miR-629在不同程度慢性肝炎、肝硬化、非典型增生及HCC肿瘤组织中的变化情况；②研究与分析NF-kB/miR-24/miR-629等的网络调控关系及可能的中间环节；③分析NF-kB/miR-24/miR-629在慢性肝炎恶性转化过程中的地位。通过以上研究有助阐明慢性肝炎发生恶性转化的相关机制，该项目的成功实施有助明确癌前病变到癌变过程的相关分子机制，为HCC的防治提供新的实验依据，并可能带来广泛的社会效益及经济效益。

基于国内外和课题组的前期研究发现——miR-24/miR-629促进肝癌演进，他们在肝癌组织中与炎症背景相关，提出本立项项目的科学问题：在长期慢性炎症的刺激下，肝实质细胞p16上调，细胞信号转导紊乱，恶性转化，在以上转变过程中，DNA损伤-NF-KB-miR-24/miR-629-p16是关键的分子事件。为了解决以上科学问题，我们采用分子流行病学、临床病理学、细胞生物学、体外DNA修复功能学等方法在如下几个方面进行了深入的研究与分析：NF-kB、miR-24/miR-629、p16在不同程度慢性肝炎、肝硬化、非典型增生及HCC肿瘤组织中的变化情况，这种变化是否呈现规律性趋势；NF-kB、miR-24/miR-629及p16间是否存在网络调控关系，如果存在是否具有中间环节；miR-24/miR-629-p16与恶性肿瘤生物学行为是否存在关系。通过研究，达到了如下目的：建立了规范化的肝脏疾病临床样本库；明确了NF-kB、miR-24/miR-629、p16间的调控关系；明确了NF-kB、miR-24/miR-629、p16在慢性肝炎发生恶性转化进程中的变化规律；获得了与本项目后续研究密切相关的新的研究线索。取得了重要的理论成果：HBV感染、AFB1等诱导的DNA损伤导致NF-kB表达下调，触发miR-24/miR-629/p16，激活Wnt通路，导致细胞恶性增殖。当前研究项目不仅阐述了NF-kB/miR-24/miR-629/p16间的调控关系，而且明确了它们在慢性肝炎发生恶性转化中的作用及相关机制，为肝癌的防治提供了新的实验依据，因而可能带来广泛的社会效益及经济效益。.针对以上所解决的科学问题涉及到的相关内容共在国外出版论著17 篇，其中SCI收录杂志 7 篇；出版专著 5部；相关成果获得省部级自然科学第二等奖 1 项；培养研究生 3 名（王娟2018年毕业），超额完成了项目最初所提出的预期目标。