FOXB2和DBX2在原发性肝细胞癌发生发展分子机制及临床价值的研究

Our previous studies found that FOXB2 and DBX2 genes may play a key regulatory role in the development and progression of hepatocellular carcinoma (HCC), however, its mechanism and clinical value remains unclear. Based on this, we proposed a hypothesis: FOXB2 and DBX2 genes may be two separate gene groups which may play a key regulatory role in the development process of HCC. To test this hypothesis, we used the human hepatocellular carcinoma cell line SMCC7721, HepG2 cells and animal models, Real time PCR, Western blot, adenovirus vector transfection, RNA interference and other experiment technologies, ranging from the molecular, cellular, tissue and whole animal level to explore the mechanism of FOXB2 and DBX2 in the development and progression of HCC, and also their clinical value. Our study will provide new perspective to reveal the mechanism of FOXB2 and DBX2 in the development of HCC, and provide new ideas for the prevention and treatment of HCC.

本课题前期研究结果提示FOXB2和DBX2基因可能是两个在HCC发生发展过程中起关键调控作用的基因，但其作用机制和临床价值还有待进一步探讨。为此，我们提出假说：FOXB2和DBX2基因可能是两个单独作用集团，参与到HCC发生发展过程中。为了验证这一假说，我们将通过人肝癌细胞系SMCC7721、HepG2细胞和动物模型，采用Real time PCR、Western blot、腺病毒载体转染、RNA干扰等手段，从分子、细胞、组织以及动物整体水平等多方面探讨FOXB2和DBX2在HCC发生发展过程中的重要作用，明确其调控机制及其临床价值。本研究将从FOXB2和DBX2这个新视点为揭示HCC发生发展的机制奠定基础，为HCC的防治提供新的思路。

肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）是世界上第五常见的癌症。肝癌患者死亡率高，治愈率低。虽然肝癌的研究取得了巨大的进展，但其发生发展的具体机制尚不完全清楚。因此，需要更多的研究来阐明肝癌有效治疗策略及其潜在机制。. 1992年在小鼠胚胎端脑中首次发现了发育中DBX2基因。Dbx2参与了小鼠胚胎干细胞的神经管分化或sonic hedgehog（Shh）信号通路的调控，我们用肿瘤基因组图谱（TCGA）进行了分析，发现Dbx2高表达胶质瘤患者的3年生存率明显低于Dbx2低表达胶质瘤患者（P<0.01）。另外，我们发现31例早期肝癌患者的Dbx2甲基化水平明显低于27例健康人。这些研究表明，Dbx2可能在肿瘤发展中起重要作用。. 对于Dbx2在恶性肿瘤中的作用的研究空白。我们通过人肝癌细胞系SMMC-7721、HepG2、Huh7及LI-7DBX2细胞和动物模型，采用Real time PCR、Western blot、腺病毒载体转染、流式细胞技术、RNA干扰等手段，从分子、细胞、组织以及动物整体水平等多方面探讨了DBX2 在HCC的作用，结果表明，Dbx2在HCC组织中显着上调，Dbx2促进肝癌细胞从G1期向S期的转变和抑制细胞凋亡，并通过激活Shh途径促进HCC细胞的增殖和转移；在机制上，Dbx2通过增强肝癌细胞中FTCH1和GLi1的表达来调节sonic hedgehog信号，揭示了HCC发生发展的机制奠定基础，为HCC的防治提供新的思路。.接下来我们会进一步研究Dbx2在体内外对肝癌细胞增殖和转移的影响。. 本课题发现了Dbx2在肝癌发生发展中的作用，有助于我们了解肝癌发生发展的潜在分子机制，制定靶向治疗策略预防或延缓肝癌的进展，比如研发针对Shh途径的抗体和一些小分子拮抗剂。在这项研究中，我们评估了Dbx2在手术切除的肝癌组织和邻近的非肿瘤组织中的表达，并研究了Dbx2和Shh通路在肝癌细胞中的生物学效应，以探讨其可能的分子机制。弥补对肿瘤发生和发展的机制认识不足。