针对糖尿病肾病的Lp-PLA2酶及其抑制剂研究

Lipoprotein associated phospholipase A2 (Lp_PLA2) which is secreted by immune cells involves a series of inflammatory responses in vascular wall, so it has been considered as the targets for drug development on atherosclerosis、Alzheimer’s disease and diabetic retinopathy. After many years’ research we found compound VL2, the second generation of our high potent Lp_PLA2 inhibitor, can significantly reduce the microalbuminuria and ameliorate of diabetic nephropathy of ZDF rats after 6 weeks oral treatment. So the scientific questions arise for: (1) what is the correlation between Lp_PLA2 and diabetic nephropathy? (2) Can Lp_PLA2 become a target for drug discovery on diabetic nephropathy? (3) How to optimize the structure of Lp_PLA2 inhibitor to gain better efficacy for treatment diabetic nephropathy on animal model? This project tries to answer those questions after a set of studies including pharmacological tests in ZDF rats, structure- activity and structure- pharmacokinetics optimizations, kidney tissue morphology and biochemical research and also the data integration and analysis.

脂蛋白相关的磷脂酶A2（Lp-PLA2）是一个由炎症细胞分泌的蛋白，广泛参与血管壁的一系列炎症反应,曾经作为心血管、老年痴呆和糖尿病视网膜病变的药物研发靶标。经过多年的Lp-PLA2抑制剂研究，我们的药理实验发现我们的第二代高活性Lp_PLA2抑制剂VL2可以显著的抑制ZDF糖尿病大鼠的微量白蛋白尿，改善糖尿病肾病症状。因此引出的未曾被关注的科学问题：Lp-PLA2如何与糖尿病肾病发病相关？Lp-PLA2有可能成为治疗糖尿病肾病的药物靶标吗？如何优化Lp-PLA2抑制剂来获得更好的治疗糖尿病肾病药效？本项目将采用模型动物药理试验、药效和药代的结构优化、生化组织分析以及数据集成处理等手段，对Lp_PLA2抑制剂是否能够成为以及怎样成为治疗糖尿病肾病的候选新药进行深入的研究.

脂蛋白相关的磷脂酶A2（Lp-PLA2）是一个由炎症细胞分泌的蛋白，广泛参与血管壁的一系列炎症反应，但与糖尿病肾病的关系未被建立。在先前的研究中，我们发现高活性Lp-PLA2抑制剂VL2可以显著抑制ZDF糖尿病大鼠的微量白蛋白尿，改善糖尿病肾病症状。因此引出了未曾被关注的科学问题：Lp-PLA2如何与糖尿病肾病发病相关？Lp-PLA2有可能成为治疗糖尿病肾病的药物靶标吗？如何优化Lp-PLA2抑制剂来获得更好的糖尿病肾病治疗药效？. 本项目针对上述科学问题进行了为期4年的研究，我们建立起了Lp-PLA2与糖尿病肾病的关联关系，并产生了一批结构新颖、具备动物体内显著抗糖尿病肾病活性并具有自主知识产权的Lp-PLA2抑制剂，完成了预期的目标。. 具体来说，（1）本项目不仅开发出了一类磺酰胺新骨架类型的高活性高选择性Lp-PLA2抑制剂，和一类高活性高选择性的Lp-PLA2共价抑制剂，而且通过结构优化，获得了高成药性的药物先导化合物VP3，并拥有自主知识产权；（2）通过对模型动物（包括STZ-SD大鼠、STZ-DBA/2J小鼠和db/db糖尿病小鼠等）的慢性药效学研究，口服Lp-PLA2抑制剂VP3(2.5-10mg/kg)能够显著降低尿白蛋白/肌酐比值（ACR），改善模型动物糖尿病肾病的症状，并且初步的毒理试验证明化合物VP3具有很好的安全性，具有进一步开发的价值；（3）在糖尿病肾病机制研究方面也有新发现。Lp-PLA2与溶血磷脂胆碱（LPC）生成相关，VP3抑制Lp-PLA2酶活性能降低LPC的浓度，同时VP3能够直接阻断LPC对TRPC5和TRPC6离子通道的激活，从而表明我们的Lp-PLA2抑制剂可通过双重机制抑制LPC对肾脏的损伤。这些研究表明我们开发的Lp-PLA2抑制剂治疗糖尿病肾病有着独特的优势。