基于分子内串联环化反应构建多样性的多环氮氧杂环化合物的研究

It is one important part of drug’s discovery to generate lead compounds and the libraries of heterocyclic compounds with molecular diversity and complexity are important material basics for generating lead compounds molecules. Consequently, it is important to develop efficient methodologies for diversely functionalized construction of heterocyclic compounds’ libraries. This proposal concerns the development of versatile methodologies for diversity synthesis of polycyclic heterocycles containing nitrogen and oxygen via tandem intramolecular cyclization via base-catalyzed reactions of nitroalkene derivatives or nitroallene derivatives following our initial research and constructing structurally diverse libraries of functionalized butyrolactam derivatives for discovery of antitumor compound. The implementation of this proposed project will provide effective synthetic method of polycyclic heterocycles containing nitrogen and oxygen for organic chemistry and pharmaceutical chemistry and provide a solid foundation for discovery of antitumor compound based on butyrolactam derivatives.

先导化合物发现是新药开发的基本环节之一,而具有分子多样性和结构复杂性的杂环化合物库是先导化合物发现的重要物质基础。因此开发新型合成方法高效构筑分子多样、结构复杂、立体化学丰富的杂环化合物库具有重要意义。本项目拟在前期的工作基础上深入、系统地研究硝基烯、硝基联烯等衍生物在碱催化下的分子内串联环化反应规律，开发出结构新颖、分子多样、立体化学丰富的多环氮氧杂环化合物的有效合成方法；并应用所建立的方法构建多样性的丁内酰胺衍生物化合物库，对其开展抗肿瘤活性研究。本项目顺利实施将为有机化学和药物化学提供构建多样性的多环氮氧杂环化合物的有效合成方法，并为基于丁内酰胺衍生物进行抗肿瘤药物发现研究提供坚实的基础。

先导化合物发现是新药开发的基本环节之一,而具有分子多样性和结构复杂性的杂环化合物库是先导化合物发现的重要物质基础。因此开发新型合成方法高效构筑分子多样、结构复杂、立体化学丰富的杂环化合物库具有重要意义。本项目深入、系统地研究了官能化的联烯在碱催化下的串联环化反应规律，开发出结构新颖、分子多样、立体化学丰富的多环氮氧及含氮杂环化合物的有效合成方法；并所利用所开发的方法合成了结构丰富多样的多环异吲哚酮衍生物，高官能化吡咯衍生物，高官能化氮杂卓衍生物，官能化硫醚等重要的具有潜在生物活性化合物；并对部分化合物其进行了一些不同的生物活性测试，发现所合成的（Z）-3-亚甲基异吲哚酮衍生物是一类新型HDACs抑制剂，其对各种肿瘤细胞株展现出了良好的抑制活性，这些工作为进一步基于这类骨架开展相关生物活性研究打下了重要基础。目前已在国内外核心期刊上发表相关SCI论文19篇，授权专利3项。