健康成人隐球菌易感性的病原模式识别受体功能缺陷研究

隐球菌病好发于HIV感染等有免疫低下基础疾病患者，而我国则以无基础疾病的健康人群为主，为阐明其有无潜在先天免疫功能缺陷，本课题利用固有免疫模式识别受体（如TLR、MR、Dectin、MBL等）存遗传多态性的特性，从病例-对照遗传关联研究着手，比较无基础疾病的"健康"隐球菌病患者和健康志愿者TLR、Dectin、MBL等重要模式识别受体的遗传多态性，筛选与发病风险密切相关的缺陷基因，比较各病原模式识别受体基因野生型和缺陷者隐球菌刺激前后的受体表达谱，并进一步测定其外周血抗原提呈细胞和吞噬细胞的功能变化，从而阐明模式识别受体功能缺陷与健康人群隐球菌发病风险的相关性及其机制。

通过病例对照遗传关联研究，比较健康体检者和隐球菌病患者（有基础疾病和无基础疾病）重要模式识别受体的遗传多态性，成功筛选出与发病风险密切相关的缺陷基因（TLR、MBL、FCGR、Dectin2、NLRP3），并进一步证实MBL功能基因缺陷，其血浆MBL蛋白浓度显著下降，从而导致易感；还通过ASC和NLRP3基因敲除小鼠动物实验进一步证实，分别经腹腔和气道感染隐球菌的基因敲除小鼠病死率均显著高于非基因敲除小鼠病死率。本课题初步阐明模式识别受体功能缺陷与隐球菌发病风险密切相关。