基于微观结构特征的蒙药“孟根乌苏”物质基础及其免疫分子调节机制研究

Mongolian medicine "Menken Usu" (The Prepared Hydrargyrum) is a common mineral medicine prepared by a heating processing with sulfur and mercury. It has a unique effect for the "Xieri Wusu" disease (skin diseases and autoimmune diseases). Its main components are mercuric sulfide and elemental sulfur. It is difficult to determine the effective material basis and reduce the exorbitant mercury content of "Menken Usu", if only detectable mercury component of the prescriptions. Our study found that the mercury sulfide homogeneously embedded in excess elemental sulfur with the form of micro-nanoparticles. This structure not only can reduce the toxicity, but also can effectively improve the bioavailability of the "Menken Usu" using nanotechnology. The in vivo ingested dose of mercury ions can be controlled by adjusting the size of mercuric sulfide micro-nanoparticles, which plays an important role in regulating the immune system. Accordingly, we believe that mercury sulfide micro-nanoparticles are effective material basis and bioavailability substances of "Menken Usu", playing the role of safe storage and controlled release of mercury ions. Our inference will be verified by the structural analysis, pharmacodynamics, pharmacokinetics and immune molecules regulation mechanism. The project aims to elaborate scientific significance of processing methods from the perspective of microstructural features, provide new ideas for the research of Mongolian medicine modernization and new evidence for safety of mercury-containing Mongolian traditional prescriptions.

蒙药“孟根乌苏”（制水银）是用硫和汞加热炮制而成的常用矿物药，对“协日乌素”病（皮肤病和自身免疫性疾病）有独特疗效，其主要成分为硫化汞和单质硫。仅从含量角度对“孟根乌苏”进行分析，难以确定其药效的物质基础，也无法解决药物中汞含量过高的问题。我们研究发现，“孟根乌苏”中的硫化汞以微-纳米颗粒形式均匀地镶嵌在过量单质硫中。这一结构既可降低药物毒性，又利用纳米技术有效提高药物的生物利用度。通过调节硫化汞微-纳米颗粒的粒径可以控制体内汞离子的摄入剂量，这对自身免疫系统调节起到重要作用。我们认为硫化汞微-纳米颗粒为“孟根乌苏”的有效物质基础及生物活性物质，起到安全储存和可控释放汞离子的作用，并从结构分析、药效学、药代动力学及免疫分子调节机制等角度对此进行验证。本项目旨在从微观结构特征角度认识蒙药矿物药炮制方法的科学意义，为传统蒙医药现代化研究提供新的思路，并为含汞蒙药方剂的安全性提供新的依据。

蒙药孟根乌苏味辛，效重、性寒，有剧毒，具有燥“协日乌素”，杀虫，燥脓血，消痈疽的作用。临床上对于自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎和牛皮癣等疾病具有较好的疗效。孟根乌苏是以硫化汞形式入药，其生物利用度极低，复方制剂中用量较大，导致总汞含量过高，其应用受到限制。提高孟根乌苏的生物利用度，减少其在复方中的用量是研究的重点问题。在制剂中，减小颗粒的粒径可有效促进溶出效率，减少原料药的用量。因此在难溶药物的制剂设计时，可将其设计成纳米颗粒。研究发现传统的蒙药炮制工艺竟然将孟根乌苏中的硫化汞加工到了纳米级别。基于这一发现，课题组从孟根乌苏微观结构，孟根乌苏纳米颗粒的药代动力学和药效学三个方面进行研究。.硫化汞纳米颗粒对解决蒙药孟根乌苏临床应用有重要的意义。课题组开发了孟根乌苏中硫化汞纳米颗粒的提取分离方法，并获得专利。后续的研究结果表明随着粒径的减小，汞的溶出具有尺寸依赖效应，硫化汞的粒径越小，其生物利用度越高。通过测算，如果用纳米级别的硫化汞颗粒替代孟根乌苏，可有效提高其生物利用度，复方中的汞用量可大幅降低。.课题组从孟根乌苏中硫化汞纳米颗粒对类风湿性关节炎模型的免疫调节机制和对巨噬细胞Fas/FasL机制方面进行了药效学研究。药效学的研究结果与硫化汞纳米颗粒的生物利用度结果相符，随着硫化汞纳米颗粒粒径减小，其对佐剂型类风湿性关节炎大鼠的治疗效果增加。并且免疫调节机制的实验结果也表明硫化汞纳米颗粒对类风湿性关节炎具有理想的调节作用，有望成为治疗类风湿性关节炎的新型药物。在分子药理学层面，课题组通过MTS实验，Western Blot实验和Real-time PCR实验，测出HgS纳米颗粒小鼠单核巨噬细胞RAW细胞的毒性范围，Fas/FasL蛋白的表达水平，以及Fas/FasL基因表达。.该研究对孟根乌苏中的硫化汞纳米颗粒进行了系统的研究，实验结果符合预期，为蒙药材孟根乌苏的药效物质基础研究提供了新的角度，为含汞蒙药临床用药的科学性进行了合理的阐述。