性激素介导的唾液腺免疫微环境差异及在干燥综合征中的作用

Sjögren’s syndrome is a kind of chronic systemic autoimmune disease, characterized by the destruction and dysfunction of secretory gland due to large amounts of abnormally activated mononuclear cells infiltrating in exocrine glands. Women show a higher risk to develop Sjögren’s syndrome than men. The female:male preponderance for Sjögren’s syndrome is about 9 to 20:1. It is reported that sex hormone differences may be the cause of gender bias in Sjögren’s syndrome, but the mechanism is still not clear. In our previous work, we have found the presence of specific effector proteins regulated by androgens in the salivary glands of male mice, which can directly affect the expression of functional molecules such as chemokine receptor on immune cells. In this project, we aim to identify this effector protein, investigate its function and effects on the immune microenvironment of salivary glands, and clarify its role in Sjögren’s syndrome. This project will be of great significance for the in-depth understanding of the immunological pathogenesis of Sjögren’s syndrome and providing new therapeutic strategies.

干燥综合征是一种慢性系统性自身免疫性疾病，主要特征为大量异常活化的免疫细胞浸润至外分泌腺，导致腺体结构破坏及功能障碍。干燥综合征的发病具有明显的性别倾向性，女性发病率约为男性的9-20倍。有研究提示性激素差异可能是该疾病出现性别倾向性的原因，但其机制尚不明确。我们前期工作发现雄性小鼠唾液腺中特异性存在的一种未知效应蛋白，其表达受到雄激素调控，并可直接影响唾液腺免疫细胞表面趋化因子受体等功能分子的表达。本项目将进一步鉴定此效应蛋白，探究其具体功能以及对唾液腺免疫微环境的影响，并阐明其在干燥综合征中的作用。本项目的实施将对深入了解干燥综合征的免疫学发病机制，以及提供新的治疗靶点具有重要意义。

原发性干燥综合征（Primary Sjögren’s syndrome, pSS）是一类由免疫细胞异常活化导致唾液腺、泪腺等外分泌腺炎性损伤及功能障碍的慢性自身免疫性疾病。pSS发病具有明显的性别倾向性，其中女性的发病率约为男性的9-20倍。部分研究提示这种差异可能与性激素有关，但pSS性别倾向性的具体分子机制仍有待进一步研究。我们前期的工作显示pSS小鼠模型发病也具有性别差异性，雄鼠较雌鼠具有更轻的唾液腺炎症，并且发现雄性小鼠唾液腺中存在特定效应蛋白可直接影响浸润的免疫细胞多种表面功能分子的表达，该效应蛋白仅存在于雄鼠唾液腺中且受雄激素的调控。本申请项目旨在明确该效应蛋白并探究其作用机制及与pSS发生的关系，并通过进一步的研究，探究激素如何通过调节组织细胞来影响其免疫微环境，从而影响疾病的发生发展，将为阐明pSS的免疫学发病机制及寻求临床有效治疗手段提供有力的理论依据。.在本项目中，我们进一步明确效应蛋白可以通过剪切的方式导致白细胞表面趋化因子受体片段化缺失。利用多种蛋白质分离分析技术，我们发现该效应蛋白是血管紧张素激肽酶家族的丝氨酸蛋白酶KLK1b27分子。纯化表达并酶切活化的KLK1b27可在体外有效切除白细胞趋化因子受体。为了进一步验证KLK1b27的具体生理作用，我们成功构建了pSS小鼠模型，并对其发病特征进行了一系列的细化研究。在接下来的研究中，我们将利用该小鼠模型探究KLK1b27对于pSS发病性别倾向性的影响，并积极实现KLK1b27的应用转化。