二氧化碳参与有机分子催化的环化反应构建手性γ-丁烯酸内酯骨架衍生物的方法学研究

Nowadays, environmental protection and green sustainable development are increasingly advocated. It is extremely urgent to achieve precise synthesis and application of novel compound with specific properties and functions. Develop green, economic, efficient and highly stereoselective synthesis methodology to build γ-butenolide or γ-butyrolactone skeleton derivatives, especially in enantiomerically pure form, constitute the structural core of numerous natural products, which effectively compensate for the lack of natural chemical separation from natural products that the period is long and get little. Despite synthesis of γ-butenolides and γ-butyrolactones which employ catalytic amounts of metal complexes have been obtained good results from synthetic chemists in the past decade. The development of new asymmetric synthetic strategies for construction of diverse chiral γ-butenolide or γ-butyrolactone skeleton derivatives is still of great importance. In order to solve this problem, this project proposes methodplogy research for constructing chiral γ-butenolides skeleton derivatives via organocatalytic cyclization reactions with carbon dioxide. Explore the optimal reaction conditions and discovery the key controlling factors for the observed stereocontrol of the synthesis of chiral γ-butenolides skeleton derivatives. Elucidate the mechanism of reaction and expand the field of carbon dioxide research to construct γ-butenolides skeleton derivatives with potential physiological activity. Furthermore, we will try to achieve total synthesis of some bioactive natural products which employ our methods, providing a solid theoretical and technical support for the development of new drugs.

在日益倡导环境保护与绿色可持续发展的今天，实现具有特定性质和功能的新物质精准化制备便显得极为迫切。发展绿色、经济、高效、高立体选择性的合成方法学构建γ-丁烯酸内酯或者γ-丁内酯骨架衍生物，可以快速有效地合成天然产物骨架化合物，弥补天然产物化学分离周期长和获得量少的不足。虽然通过手性金属配合物催化构建手性γ-丁烯酸内酯或者γ-丁内酯骨架取得了一定成绩，但是发展新的不对称反应途径仍十分重要。为了解决这一问题，本项目提出二氧化碳参与有机分子催化的环化反应构建手性γ-丁烯酸内酯骨架衍生物的方法学研究，探索最佳反应条件，发现立体选择控制手性γ-丁烯酸内酯骨架衍生物合成关键控制因素；阐明反应机理，拓展二氧化碳的研究领域，构建具有潜在生理活性的手性γ-丁烯酸内酯骨架衍生物，另外，尝试将所发展的方法应用于一些具有生理活性天然产物的全合成研究，为新药的研发提供坚实的理论基础与技术支持。

二氧化碳（CO2）可以利用有机分子催化发生环化反应。本研究旨在利用CO2与高活性的叶立德发生环化反应构建γ-丁烯酸内酯化合物，通过底物、催化剂设计、反应条件的筛选，揭示底物活性与催化剂等多因素之间的定量关系，探索反应机理，探讨环化反应作为关键步骤在天然产物中的应用。按照研究计划，我们合成了一系列高活性的叶立德前体和稳定的叶立德，分别开展了与CO2环加成反应的研究，可能是由于底物活性不够的原因，即使高温高压的反应条件，未能打破CO2固有的热力学及动力学稳定性。更换研究思路，尝试用与CO2化学结构类似的二硫化碳（CS2），与项目前期合成的叶立德发生环加成反应研究，结果发现，在碱催化下原位产生的氰基亚胺叶立德与CS2中的两个碳硫双键发生双-[3+2]环加成反应，构建了一系列功能化的螺环噻唑衍生物。这些合成螺环噻唑类化合物的方法具有高收率、反应条件温和等优点，为含螺环噻唑骨架的药物分子及药物中间体的合成提供切实可行的路线，具有潜在的应用价值，相关成果发表在期刊RSC Adv., 2021, 11, 18404上。另外，在研究过程中，利用已合成的叶立德与亲电试剂发生[3+2]、[3+3]、[5+2]环加成反应，在含有优势骨架的复杂环系的构建方面开展了一系列研究，高效合成了含有多环磺胺类、苯并噻吩并四氢吡咯、苯并噻吩砜并噁唑、四氢喹啉并咪唑、四氢异喹啉并三嗪、苯二氮卓、苯并噻吩砜并四氢吡咯、四氮杂卓、螺环氧化吲哚化合物等多环骨架化合物（Tetrahedron, 2021, 77, 131766. RSC Adv., 2020, 10, 28720. Tetrahedron Lett., 2020, 61, 151943. J. Heterocyclic Chem., 2020, 57, 1456. Org. Biomol. Chem., 2019, 17, 244. ChemistrySelect, 2019, 4, 3340. Asian J. Org. Chem., 2021, 10, 371. RSC Adv., 2020, 10, 24288.），为这些多环骨架的一步构建提供策略性指导。项目实施期间申请人以第一或通讯作者共发表SCI论文17篇（均为第一标注），其中10篇影响因子大于3。目前构建具有潜在生理活性杂环化合物的方法仍在进一步研究中，研究成果有望后续报道中展示。