酰胺键骨架构建的手性催化剂及其催化的不对称串联环化反应研究

Focused on catalytic asymmetric core issues of efficiency and selectivity, a series of novel chiral metal complex catalysts, the metal-organic bifunctional catalysts and the organic molecules bifunctional catalysts will be designed and synthesized in this research project. According to the matching relationship between chiral ligand, metal and substrate or chiral organic molecule and substrate, asymmetric tandem cyclization reactions and concerted cyclization reactions, such as cascade Michael-Michael cyclization, tandem Michael-Aldol cyclization, Povarov cyclization, cycloaddition reaction, hetereo-Diels-Alder reaction etc., will be carefully selected and developed in order to furnish the corresponding optically avtive multistereogenic cyclohexanones, pyrroles, pyrazolidine, tetrahydropyridines, tetrahydropyran ketones, quinolines, spirocyclic oxindoles with excellent yields, enantioselectivities and diastereoselectivities. On the basis of synthesis of those potentially biological and pharmacological active carbocyclic, heterocyclic, spirocyclic, and the bridged ring compounds, it is another important task that exploring and understanding the scientific regulation of chiral induction, transmission and amplification in this research project. Finally, the biological and pharmacological activity will be preliminaryly evaluated for the resulting optically active cyclic compounds. The research contents of this research project will provide scientific methodology and technical support for the synthesis of optically active compounds, and further promote the development of chiral drugs, chiral pesticides and chiral functional materials in our country.

本研究项目围绕不对称催化的效率和选择性核心问题，以多变的酰胺键为骨架构建一系列新型的手性金属络合物催化剂、金属－有机双功能催化剂和有机分子双功能催化剂；依据手性配体-金属-底物或手性有机分子催化剂-底物之间的匹配关系，发展与新型手性催化剂相匹配的两组分或多组分的不对称串联环化反应或协同环化反应体系，如Michael-Michael环化、Michael-Aldol环化、Povarov环化、环加成反应、杂-Diels-Alder反应等等，合成相应的光学活性的、具有多立体手性中心的环己酮、吡咯、吡唑、四氢吡啶、四氢吡喃酮、喹啉、螺环羟吲哚等碳环或杂环化合物及其衍生物；在手性合成的基础上，探索和认识手性催化中手性诱导、传递和放大的科学规律，并对所合成的光学活性的碳环、杂环、螺环、并环、桥环化合物进行细胞活性和药理活性测试，为我国手性医药、农药和手性功能材料等方面的发展提供科学基础和技术支撑。

本研究项目以DPEN为手性源合成了一系列磺酰胺键构建的手性配体，然后与金属钌络合形成催化剂应用于直链和环状的β–羰基磺酰胺、β–羰基砜以及双(芳酰基甲基)砜苯的不对称氢化及动态动力学拆分的不对称氢化，高产率、高立体选择性地合成了一系列光学活性的开链和环状的β–羟基磺酰胺、β–羟基砜和1，5–双羟基砜类化合物。一些金属催化剂的用量最低可以降至万分之六。以L-脯氨酸为手性源，合成了酰胺键骨架构建的氮、氧配体，将其与二乙基锌络合形成双核锌络合物催化剂，然后应用于催化羟吲哚衍生的二酮化合物的分子内去对称化羟醛缩合反应，以优良的收率和立体选择性得到手性螺环羟吲哚-环己酮类化合物。我们以1，2-二苯基乙二胺、环己二胺、异斯特戊醇、金鸡纳碱奎宁、奎宁丁衍生的手性硫脲羰基酰胺、硫酰胺键构建的双官能团催化剂实现了一系列不对称串联环化反应，高立体选择性合成了手性三取代茚满化合物、多手性中心的色满衍生物、手性螺环羟吲哚双烯化合物、手性螺环羟吲哚并吡喃萘醌类化合物、手性杂环有机膦化合物以及手性硫杂环化合物。结合我们课题组有关靛红丙二睛作为亲电试剂与一系列亲核试剂发生Michael加成转化的实验结果，对硫酰胺键构建的双官能团催化剂活化靛红丙二睛的机理进行了理论研究。并对光学活性的螺环【萘醌并吡喃-吲哚酮】化合物进行了初步的人体癌细胞抑制活性研究。. 经文献调研并根据国际、国内同行研究不对称催化的发展趋势分析，我们还发展多个系列的手性Box、手性双膦配体、Trost配体、手性伯胺催化剂体系，应用于一些不对称串联环化反应。将这些催化剂应用于催化一些不对称催化反应，高效合成了多个系列的手性硫醚、手性的吡唑烷、非天然的手性氨基酸、手性吡唑啉酮、具有季碳手性中心的手性吲哚、羟吲哚、螺环羟吲哚等一系列具有潜在药理和生理活性的手性化合物。