多状态与多路径随机基因转录模型的定性研究及应用

Gene transcription is a central process in cells. Single-cell studies show that gene transcription is fundamentally a stochastic process. How the topological structure of gene regulation network influences the stochastic transcription? How the environmental change influences the stochastic regulation scenario in the transcription? How such transcription regulation drives the stochastic differentiation of cell functions? Those questions are not clear yet, and generate many mathematical problems. In this program, we plan to discuss the function of transcription noise in the evolution of signal transduction networks by developing multi-state and multi-pathway model; Introduce a theoretical framework to predict regulation dynamics by integrating the widespread static data to circumvent the limitation of current real-time imaging measurements; Look for new mathematical indexes, and use innovative methods from differential equations and stochastic analysis to characterize the noise-driven cell fate change in stress-response genes and HIV gene, and discuss more deeply the correspondence between different gene functions and the regulation mode, as well as the uniform regulation principle. We hope that this program could pave an innovative avenue for molecular biologists in their research, generate interesting questions for mathematician, and demonstrate far-reaching applications of mathematics science in life science.

基因转录是生命的中心过程。单细胞研究表明基因转录本质上是一个随机过程。基因调控网络的拓扑结构如何影响转录的随机行为？细胞环境的改变如何影响转录的随机调控方式？而转录调控最终将如何引导细胞功能的随机分化？这些问题尚不清楚，也衍生出若干亟待解决的数学问题。本项目拟通过建立多状态与多路径通路模型来探讨转录噪声在信号转导网络的进化过程中所起的作用；发展理论框架以整合广泛应用的静态数据来预测转录随机调控的动态行为，从而避开单细胞实时影像技术的局限性；寻求新的数学指标，结合微分方程、随机分析等方法来刻画压力反应基因以及HIV病毒基因中由转录噪声所引导的细胞状态转换，并进一步挖掘不同基因功能与调控模式的对应关系以及一致的调控原理。本项目一方面有望为分子生物学家们提供新的研究思路，另一方面可以为数学工作者提供新的研究方向，使数学在生命科学中得到更广泛应用。

本项目严格按照原申请书及计划书执行。自立项以来，围绕基因转录及其调控这一分子生物学核心问题，在数学定性方法、统计指标理论以及数据驱动建模方面获得若干原创性研究成果，在《Bioinformatics》，《Biophys. J.》，《PLoS Comput. Biol.》，《Phys. Rev. E》，《Math. Biosci.》等刊物发表论文16 篇；获湖南省自然科学奖二等奖（第三）；获第二届秦元勋青年数学奖。作为组织委员会成员参与主办多个微分方程、动力系统和生物数学国际会议、专题讲习班。具体工作包括：..(1) 基于经典模型开启了转录产物数量分布的定性研究，针对化学主方程建立定性分析方法探讨概率质量函数形态及其动力学，填补了该方向数学理论空白。这些理论有助于进一步基于转录数据定性特征拟合发展高效的模型结构和参数估计方法；..(2) 基于转录分布和细胞命运抉择数据建立了严格的可测统计指标理论，并成功用于量化和预测转录噪声引导的酵母细胞凋亡、感染HIV细胞潜伏期激活。新指标可用于探索统一的基因调控原理，以及HIV单细胞随机转录到宿主个体病毒载量的多尺度研究；..(3) 基于可诱导基因建立具有并联结构的多路径多状态转录模型，揭示了信号通路的交互式调控机制以阐述细菌、酵母及哺乳动物细胞的大量转录数据。该模型可进一步耦合免疫信号通路复杂生化机制建立转录模型，探讨病毒对先天免疫系统的抑制及其在传染病防控的应用。