转录因子IRF8介导前列腺癌由雄激素依赖性向雄激素非依赖性恶性转化的细胞分子机制研究

Androgen-independent prostate cancer (AIPC) is the leading cause of death in patients with prostate cancer, and it is also the current difficulties of treatment. The project is based on the idea of translational medicine, and explores the exact regulatory mechanism of prostate cancer from androgen dependence to androgen-independent malignant transformation from the following three aspects：1) Using of proteomics and advanced biology techniques, to analyze the different stages of prostate tissue samples from the patients with prostate cancer, combined with mass spectrometry to determine the potential targets: ceramide, PP2A, AC, IRF8, or HDACs; 2) At the molecular, cellular and overall level, to research metabolic regulation of ceramide mediated by the transcription factor IRF8 in prostate cancer cells, as well the resulting the role of Akt dephosphorylation in the malignant transformation;3) To explore the IRF8's regulation effects and of the Teff/Treg cells homeostasis and cancer immunoediting mechanism in the tumor microenvironment，to clarify the dynamic molecular regulation mechanism of tumor microenvironment in mediating of prostate cancer from androgen dependence to androgen-independent malignant transformation, and on this basis to further explore the function and mechanism of HDACIs and C6-ceramide combination therapy in androgen- independent prostate cancer , provides a theory and experimental guide for clinical.

雄激素非依赖性前列腺癌（AIPC）是前列腺癌患者死亡的主要原因，也是目前治疗的难点。本项目基于转化医学的研究思路，从以下三个层面探索前列腺癌由雄激素依赖性向雄激素非依赖性恶性转化的确切调控机制：1）利用蛋白质组学结合时间飞行质谱技术对前列腺癌患者不同阶段的组织标本进行对比分析，结合WB等技术确定潜在调控靶点：神经酰胺、PP2A、AC、IRF8、HDACs；2）从分子、细胞和整体水平系统研究前列腺癌细胞中转录因子IRF8介导的神经酰胺的代谢调节，以及由此导致的Akt去磷酸化在前列腺癌恶性转化中的作用；3）探索IRF8对肿瘤微环境中Teff/Treg细胞稳态的调控作用及肿瘤免疫编辑机制，阐明肿瘤免疫微环境在介导前列腺癌由雄激素依赖性到非依赖性转化的动态分子调控机理，并在此基础之上进一步探索HDACIs和C6-神经酰胺联合治疗雄激素非依赖性前列腺癌的作用及机制，为临床治疗学提供理论和实验依据。

雄激素非依赖性前列腺癌(AIPC)是前列腺癌患者死亡的主要原因，也是目前治疗的难点。本项目基于转化医学的研究思路，从以下三个层面探索IRF8在前列腺癌由雄激素依赖性向雄激素非依赖性恶性转化的作用机制研究。1)利用免疫组化对前列腺癌患者不同阶段的蛋白质组织芯片以及新鲜组织标本进行对比分析，联合Hi-myc自发前列腺癌小鼠模型，组合WB 等技术确定IRF8在前列腺癌组织的表达; 2)从分子、细胞和整体水平系统研究前列腺癌细胞中转录因子 IRF8 介导的AR的稳定性调节，阐明IRF8在介导前列腺癌由雄激素依赖性到非依赖性转化的动态分子调控机理以及由此导致的恩杂鲁胺敏感性改变在前列腺癌治疗中的作用; 3)探索在前列腺癌细胞中IFNα通过IRF8对AR蛋白稳定性的调控作用，并在此基础之上进一步探索IFNα和恩杂鲁胺联合治疗CRPC的作用及机制，为临床治疗学提供理论和实验依据。研究结果表明IRF8在前列腺癌组织中高表达；IRF8作为一个抑癌基因，在前列腺癌中受Androgen-AR信号通路调节负反馈高表达促进AR 以Gas2/钙蛋白酶依赖方式降解，进而抑制Androgen-AR信号通路所介导的细胞增殖。IRF8作为抑癌基因调节前列腺癌细胞雄激素依赖性向去势抵抗性恶性转化。去势可下调IRF8表达，IRF8低表达可导致恩杂鲁胺耐药；IFNα可上调前列腺癌细胞IRF8表达，进而促进AR降解，降低其蛋白稳定性，增强CRPC对恩杂鲁胺的敏感性，可作为临床干预措施。