前列腺癌雄激素非依赖性中肿瘤干细胞和上皮间质转化的参与及其机制

临床上抗雄性激素疗法在前列腺癌治疗初期非常有效，但是不能杀死所有肿瘤细胞，残留的、耐药的肿瘤细胞可能具有与其它非耐药的肿瘤细胞不同的生物学特性，这些细胞的形态学及其它特性目前尚不清楚。我们提出如下假说：抗雄性激素疗法可富集肿瘤干细胞，并诱导前列腺癌细胞的上皮间质转化（EMT），从而导致前列腺癌复发、恶化、扩散。预实验显示肿瘤干细胞和EMT可能在雄性激素非依赖性及恶化转移中起重要作用。本课题将用肿瘤细胞系及转基因致瘤动物对肿瘤干细胞和EMT是否及如何促进雄性激素非依赖性作相关研究，并且利用调控与EMT相关的基因表达网络来证实其对抗雄性激素疗法、致瘤性及迁移性具有促进或抑制作用，以期明确肿瘤干细胞和EMT是抗雄性激素疗法的新机制，找到关键的EMT分子及特异的信号通路分子和新的前列腺癌干细胞标记物，以这些分子作为靶点，为抗雄性激素疗法、致瘤性及迁移性提供理论依据，为临床诊断、预后和治疗提供指南。

临床上抗雄性激素疗法在前列腺癌治疗初期非常有效，但是不能杀死所有肿瘤细胞，残留的、耐药的肿瘤细胞可能具有与其它非耐药的肿瘤细胞不同的生物学特性，这些细胞的形态学及其它特性目前尚不清楚。本项目系统全面多方位地确立肿瘤干细胞、上皮间质转化及特异信号通路是前列腺癌雄性激素非依赖性形成的关键原因，并运用多种系统生物学方法找寻与肿瘤干细胞、EMT及特异信号通路相关的分子标志谱，以期获得理想的治疗靶点分子。我们紧紧围绕着前列腺癌、肿瘤干细胞、上皮间质转化、信号转导和雄激素非依赖性展开工作，主要完成的成果如下：1）从干细胞分裂模式的角度诠释了前列腺癌的细胞起源；2）致癌基因的信号转导可以通过调节细胞极性以及上皮间质转化的发生进行；3）自分泌乙酰胆碱信号通过调节钙离子信号通路依赖性的Akt磷酸化来促进前列腺肿瘤细胞的生长和雄性激素非依赖性；4）microRNA-7通过靶向“干性因子”KLF4抑制KLF4/PI3K/Akt/p21信号通路的活性，从而抑制前列腺癌肿瘤干细胞干性；5）TOP2Aneg细胞显示肿瘤干细胞特性；6）Ska1过表达促进中心粒的复制、中心体的扩增及前列腺癌癌变；7）SIRT3通过抑制PI3K-Akt信号通路来抑制前列腺肿瘤生长；8）多能诱导因子miR302/367簇通过靶向调节Hippo-LATS2通路促进前列腺肿瘤的发生和雄激素非依赖性的产生；9）上皮间质转化（EMT）相关基因Zeb1对前列腺癌细胞抗药性及致瘤性的作用。本项目明确肿瘤干细胞和EMT是抗雄性激素疗法的新机制，获得多个与肿瘤干细胞（包括细胞极性如极性复合体PAR3/PAR6/aPKC、干性因子如KLF4）、EMT及信号通路相关（如钙离子信号通路、KLF4/PI3K/Akt/p21信号通路、PI3K-Akt信号通路、Hippo-LATS2信号通路）的分子靶点（如蛋白酪氨酸磷酸酶Shp2、CHRM3、microRNA-7、TOP2A、Ska1、SIRT3、多能诱导因子miR302/367簇、上皮间质转化因子Zeb1等）。以这些分子作为靶点，或可为抗雄性激素疗法、致瘤性及迁移性提供理论依据，为临床诊断、预后和治疗提供指南。