HBx优先驱动AFP表达对IL-6调控肝细胞自然重编程和恶性转化的影响及其机制

Develoment of hepatocellular carcinoma(HCC) was closely correlated with infection of hepatitis B virus(HBV). Recenetly, We have found that HBV x(HBx) protein priored to drive expression of alpha fetoprotein(AFP) during HBx induced hepatocarcinogenesis. Cells occured natural reprogram while infected with pathogenic microbiology, and natural reprogram of host cells were foundation for malignant transformation of cells. We have proved that AFP been able to activate phosphoinositide -3 kinase(PI3K)/protein kinase B(AKT), PI3K/AKT signal pathway played pivotal role on cells natural reprogram. Documents indicated that expression of interleukin-6(IL-6) and IL-6 receptor were regulated by PI3K/AKT signal, due to IL-6 was a critical molecules for inducing malignant transformation of the cells, we speculated that AFP harbors a function to stimulate malignant transformation of liver cells. In the project, we investigated how HBx induces the expression of AFP in vivo and in vitro, explore the effect and mechanism of AFP in driving malignant transformation of liver cells. This project will discover AFP is a pivotal factor for promoting development of HCC, AFP is applied as a early warning marker and therapeutic target of HCC patients.

肝癌发生与肝细胞感染乙型肝炎病毒（HBV）密切相关，近期我们研究发现HBV-x蛋白（HBx）优先驱动肝细胞表达甲胎蛋白（AFP）。病原微生物能诱导宿主细胞自然重编程，而细胞自然重编程是细胞恶性转化的细胞基础。PI3K/AKT信号在细胞重编程过程中发挥重要的作用，我们研究已证明AFP能激活肝细胞内的PI3K/AKT信号途径，而且发现PI3K/AKT信号激活能诱导白细胞介素-6（IL-6）及其受体表达，IL-6是诱导肝细胞恶性转化的重要分子，所以，我们推测AFP具有诱导肝细胞恶性转化的生物学功能。本项目将在体内和体外开展HBx对AFP基因表达的优先选择性，以及AFP表达后对IL-6及其受体的表达调控作用，探索AFP表达对驱动肝细胞自然重编程和恶性转化的影响及其作用机制。本项目研究将证明AFP是驱动肝癌发生的关键因子，对利用AFP表达预警肝癌发生和治疗肝癌的新靶点具有重要的科学意义和应用价值。

研究背景：肝癌发生与乙型肝炎病毒感染密切相关，乙型肝炎病毒-x蛋白（HBx）具有促进甲胎蛋白（AFP）表达的作用。在肝癌发生过程，炎症因子白细胞介素-6（IL-6）能诱导癌干细胞的生成，而AFP能激活PI3K/AKT信号途径促进IL-6的表达。但是在肝癌发生过程，HBx--AFP-IL-6三者的联合协同作用如何，目前并不清楚。.主要研究内容：本项目主要研究HBx在肝癌发生过程中对AFP表达的优先驱动作用；AFP表达后如何调控IL-6的表达；IL-6如何诱导干细胞的生成以及恶性转化。.重要结果和关键数据：项目研究结果发现，在HBx诱导肝细胞的恶性转化过程，优先驱动AFP表达；AFP能与PTEN结合并抑制后者的活性，促进PI3K/AKT信号传递，诱导IL-6的表达。在研究中开展AFP在HBx诱导人正常肝细胞L-02和CHL恶性转化中对Src基因表达的影响，发现在L-02细胞转染HBx后能促进AFP和AFPR的表达，而且AFP和AFPR的表达早于其它癌基因、重编程基因Oct4、Sox2、Klf4以及癌细胞转移相关基因的表达，证明AFP在诱导肝细胞恶性转化过程中起“先锋因子”的作用；更为重要的是，我们利用AFP和AFPR特异性结合的特性，示踪肝癌细胞的转移。后续研究发现，AFP在肝癌细胞耐受紫杉醇发挥重要作用，AFP通过激活PI3K/AKT信号途径诱导肝癌干细胞的生成，这些研究内容显示AFP通过激活IL-6表达诱导肝癌干细胞的生成，促进癌细胞表型的改变，导致肝癌细胞耐药和复发。.科学意义：研究结果证明在HBx诱导肝癌发生过程，优先驱动AFP的表达，然后通过激活IL-6促进肝干细胞的恶性转化。从理论上证明AFP是肝癌发生的驱动因子，而且发现肝癌细胞表达AFP是导致肝癌细胞转移和耐药的关键因素，发现AFP新的生物学功能，对利用AFP作为新的靶向治疗肝癌具有潜在的应用价值。