新型三亚甲基甲烷前体的设计合成及其不对称（4+3）环加成反应研究

The asymmetric (4+3) cycloaddition reaction is one of the effective ways to construct chiral seven-membered rings. Among these reactive species, palladium-stabilized zwitterions, especially palladium-trimethylenemethane (TMM) intermediates, have a wide application in cycloaddition reactions. However, synthesis of chiral seven-membered ring by using functionalized trimethylenemethane precursors has not been achieved. This project will devise a novel three-carbon synthon for the trimethylenemethane generation that incorporates an alkynyl moiety. Trimethylenemethane from these precursors would readily react with conjugated dienes to yield chiral seven-membered rings, particularly those with fused-ring systems, with good chemo-, regio- and enantioselectivity. The cycloaddition product can be further converted to the guaianolide skeleton by a structural elaboration. Furthermore, this project will provide a new direction for the design and development of novel full-carbon synthons as well as new methods for the preparation of chiral seven-membered rings，and it will play a vital role in chemical biology and pharmaceutical chemistry area.

不对称（4+3）环加成反应是构建手性七元环化合物的有效途径之一。在环加成反应的众多前体中，钯稳定的两性离子，特别是钯三亚甲基甲烷在环加成反应中得到了广泛应用。然而，官能团化三亚甲基甲烷前体用于手性七元环衍生物的合成尚未实现。本项目通过将炔基官能团引入三亚甲基甲烷前体，设计、发展一类结构新颖的三个碳的合成子用于不对称（4+3）环加成反应，实现手性七元环化合物，特别是含七元环的并环骨架结构的简洁、高效构建，并获得优异的区域选择性和对映选择性。环加成产物可经官能团化反应进一步转化为愈创木内酯骨架。本项目的顺利开展将为新型全碳合成子的设计和发展提供新方向，为手性七元环衍生物的制备提供新方法，为愈创木内酯类天然产物全合成及它们在化学生物学及药物化学中的应用研究服务。

中环骨架（7-9元环）广泛存在于众多天然产物、药物分子中。由于合成过程中存在着不利的跨环张力和熵效应，造成中环骨架的高效构建，尤其是催化不对称构建，一直是不对称催化领域的一项挑战。因此，开发简洁、通用的策略来实现手性中环化合物的高效合成具有重要意义。.本项目基于偶极不对称环加成策略，设计合成新型三元或四元偶极子，开发不对称（4+3）/（4+4）偶极环加成反应，实现了含季碳中心的手性七元/八元杂环骨架的高效构建，达到了预期目标。代表性成果主要包括：（1）以γ-亚甲基-δ-戊内酯作为环加成反应前体，通过合理的设计，实现了钯催化γ-亚甲基-δ-戊内酯与氨茴内酐的不对称（4+4）环加成反应，以良好到优秀的产率以及优异的立体选择性构建了手性氮杂八元杂环化合物。值得注意的是，该方法也适用于活性天然产物或药物分子的后期修饰，彰显了其在手性中环骨架的构建及修饰中的潜在应用价值；（2）实现了钯催化的γ-亚甲基-δ-戊内酯与邻亚甲基苯醌的不对称（4+4）环加成反应，以优异的对映选择性合成了带有两个相邻手性中心的手性苯并八元环醚化合物，为光学纯苯并八元环化合物的合成提供了新思路；（3）实现了金(I)催化的共轭烯炔酮与邻亚甲基苯醌的不对称（4+3）环加成反应，突破现有不对称（4+3）方法局限在环状四元合成砌块的限制，高产率、高立体选择性地构建了苯氧卓并呋喃类化合物，为多取代呋喃衍生物的合成提供了高效方法；（4）通过初步的反应机理研究解释了不对称（4+4）环加成反应的高立体选择性的原因，为后续手性催化剂的设计及高阶不对称环加成体系的开发提供了理论指导。.项目实施期间以通讯（共同通讯）作者发表SCI论文9篇，其中影响因子大于5的7篇，已授权中国发明专利2项。本项目的研究推动了基于1,4-偶极子的高阶不对称环加成催化模式的发展，不仅为合成手性中环杂环化合物提供了温和高效的路线，也为创新药物研发提供了结构新颖的中环骨架化合物库。