多手性中心精细化工中间体的精准制备及新型催化技术

Chiral medicine is the most important one in medicine, and the medicines with multi-chiral centers are one of the main aim of the international pharmaceutical research. The precise preparation of the fine chemical intermediate with multi-chiral centers is the key to the manufacturing of the medicines with multi-chiral centers. In this project, we will focus on the challenges remaining on the asymmetric oxidation which is one of the key reaction on the production of multi-chiral pharmaceutical intermediate: the related expensive oxidant with heavy pollution, and the difficult on separating the catalyst on homogeneous state. We plan to develop the strategy of the combination of polyoxometalates (POMs) and the chiral metal-organic frameworks (MOFs) with confined inner space, and investigate the application of the obtained POMs@chiral-MOFs heterogeneous catalyst in the fields of catalytic clean oxidations, epoxidation, and dihydroxylations. The dynamics of the catalysis will be studied, and the rules of fine controlling on this catalytic process would be carried out, realizing the clean and innovative processes for the manufacturing of the intermediated fine chemicals with multi-chiral centers.

手性药物是当前药物中的主流，多手性中心药物的研究是国际新药研究的主要方向之一。多手性精细化工中间体的催化制备是其生产中的关键技术。本项目针对多手性药物中间体制备相关的重要不对称催化氧化反应中氧化剂的环境和成本，以及均相反应条件下催化剂的分离和残留等关键问题， 将具备清洁催化氧化功能的多酸化合物与立体空间限制的手性金属有机框架结构复合，设计和制备金属-有机手性非均相多孔催化材料，探索其在多手性中心精细化工中间体的精准制备中的应用；从反应动力学与反应机理出发研究多手性中心精细化工中间体催化过程的控制规律；实现高效清洁制备，对多手性中心精细化工中间体的精准制备的进行工艺创新。

手性精细化工中间体的催化制备是多手性中心药物等生产中的关键技术。针对手性药物中间体催化制备中面临的开发环境友好工艺以及实现手性催化剂的分离回收等课题，本项目提出研究目标：“构筑非均相手性金属-有机框架（MOFs）化合物等不对称催化材料，通过光等清洁能源驱动，并实现催化剂的回收分离循环，为多手性中心精细化工中间体的非均相催化制备提供新的平台方法。”围绕这一研究目标，根据项目计划书的进度安排，以绿色清洁手性催化工艺开发和非均相清洁催化体系的构筑为主要研究对象，并在此基础上进行综合，进行手性MOFs非均相催化材料的催化研究，取得如下研究成果：（1）采用可见光对空气中的分子氧直接进行活化，结合非贵金属类手性催化剂,完成β-酮酸酯的不对称α-羟基化反应研究，并建立了可将光催化工艺应用于实际生产的连续化反应器工艺；（2）将光催化与非均相催化结合，制备了一系列具有高立体选择催化活性的MOFs材料作为非均相光催化材料，进行高立体选择性的光催化制备药物中间体的研究,开展MOFs在高立体选择性光催化三氟甲基化等反应中的应用;(3) 在预构筑好具有光催化性能MOFs的基础上，引入手性小分子基团，将光氧化还原催化单元和不对称有机催化单元结合于MOFs 中制备非均相不对称光催化剂，通过特殊的 5πe-羰基活化模式实现了不对称光催化饱和醛/酮的直接 β-功能化，制备重要的手性药物合成中间体----醛/酮的β位烷基衍生物；（4）利用潜手性单元通过手性构建单一手性催化新材料，发展从非手性原料制备手性催化体系的非均相催化新技术，利用手性2-(亚苄基氨基)丙酸甲酯(BPAM) 既为反应底物同时又是手性诱导剂， “一锅”法串联手性诱导和不对称催化实验，完成其与丙烯酸甲酯间的1,3-偶极环加成这一诸多手性药物中间体合成中的重要类型反应。以上催化体系都能够获得良好的产率与镜像选择性，都能够分离回收循环利用，并保持良好的催化活性。四年以来，，在Nature Communication 等国际期刊发表论文40余篇，申请专利10项，其中已授权专利2项。