慢性乙型肝炎中mDCs通过IL-23调节HBV特异性CTL细胞的作用和机制研究

As we all know, chronic hepatitis B disease is mediated by immune imbalance.Recently, it is the key factor that the function of mDCs defect in patients with hepatiits B. In our pre-studies, we found that the expression level of IL-23 in mDCs was higher in liver tissue with hepatitis B, the IL-23 level is significantly related with HBsAg of serum, IL-23 product from monocyte devived of DCs was induced by HBsAg and DCs intaked the HBsAg by MR.However, it is not addressed how HBV antigen induce the IL-23 product from mDCs, what is the phenotype of this IL-23 producing mDCs, and how these mDCs regulate the function of HBV specific CTLs. These issues are not yet clear.In this study, we want to expore the mechanism of IL-23 product from mDCs and the function of mDCs to HBV specitic CTLs by IL-23, and further confirm the mechanism of mDCs regulating HBV specific CTLs by antobody blockage and RNAi.Our results will expound that the regulation mechanism of mDCs to HSC by IL-23 in hepatitis B, and will promised to effectively prevent, delay, even interrupt the inflammatory response in liver with chronic hepatiits B.

众所周知，慢性乙型肝炎是免疫失衡介导的疾病。目前研究发现，髓样树突状细胞（mDCs）功能缺陷是乙型肝炎患者免疫失衡的主要因素。我们前期工作发现，肝脏内mDC表达IL-23，IL-23的表达水平与HBsAg含量成正比，HBsAg能够诱导单核来源的DC分泌IL-23，DC通过甘露糖受体（MR）摄取HBsAg。然而，HBV抗原是通过什么机制诱导mDC产生IL-23，这些产生IL-23的mDC具有怎样的表型特征，通过什么机制调节HBV特异性CTL细胞免疫应答，这些问题都尚未明确。本研究拟通过体内外技术探讨HBV抗原刺激下mDCs产生IL-23的机制和对病毒特异性CTL细胞功能的调节作用。并通过细胞因子抗体阻断和特异性分子干扰技术，确定mDCs通过IL-23调节HBV特异性CTL的机制。本研究不但深化乙型肝炎免疫失衡的理论认识，而且为将来设计更为有效的乙肝治疗性药物提供理论指导。

乙型病毒性肝炎（Hepatitis B）是世界范围内流行的一种严重危害人类健康的疾病，全世界有超过3.5亿HBV感染者。其中我国就高达1.2亿，当中有相当部分患者最终将转化为肝硬化和肝癌。因此，乙型病毒性肝炎在今后一个时期内仍将是我国的主要公共卫生问题之一。众所周知，乙型肝炎是免疫失衡介导的疾病。树突状细胞（DCs）是免疫调节的中枢，控制着免疫应答的开启和终结。本研究通过临床标本，利用Q-PCR和WB确定乙型肝炎病人肝脏内高表达IL-23，并且这些IL-23来源于巨噬细胞和DCs; 然后，利用体外培养体系发现, HBV抗原能够刺激DC分泌IL-23。同时，确定DC通过细胞内吞方式摄取HBsAg，从而产生IL-23。而且，我们发现，HBsAg能够降低DC中TTP的表达。进一步研究发现，TTP通过其两个功能域与p19 3’UTR上的ARE结合，直接降解p19的RNA。由此，我们确定HBsAg通过下调DC中的TTP表达增加IL-23的产生。本项目详细阐述了HBV感染情况下IL-23的产生机制，加深了对HBV炎症性应答的理解，为阐述HBV的致病机制提供了证据，同时，也为HBV相关疾病的治疗提供潜在的靶点。为将来设计更为有效的乙肝治疗性药物提供理论指导。