高精度溶解热量仪的研制及其在药物多晶型问题研究中的应用

有机药物的多晶型现象是普遍存在的问题，且多晶型现象是影响固体药物质量和疗效的重要因素之一。溶解量热法在药物的多晶型研究中可发挥重要作用；但该方法的推广需要以高精度的溶解热量仪为基础。本项目拟以本课题组在精密溶解-反应热量仪研制方面积累的丰富经验和成果为基础，研制几种具有自主知识产权的高精度溶解热量仪。该热量仪专为药物的溶解量热实验而设计，包括恒温环境式和热导式两种类型；分别适用于溶解速度快、热效应较大和溶解速度慢、热效应小的药物。并且具有高精度、低样品用量、适用样品范围广、仪器操作自动化等特点。将该高精度溶解热量仪与其它研究工具相结合，通过测量系列黄酮类药用化合物多晶型样品的多种基础热力学性质（如溶解焓、标准生成焓、晶型转变焓、热稳定性等）来研究它们的多晶型规律。并建立起一套实用的药物溶解量热方法；为药物设计、药物分析、剂型设计等，提供理论指导、实验数据和研究方法。

通过本项目的实施，我们完成了高精度恒温环境式溶解-反应热量计的研制和测试；部分完成了高精度热导式溶解热量计的建立工作；并以所研制的恒温环境式溶解-反应热量计为主要研究工具，系统研究了多种药物多晶型、药物共晶和低共熔溶剂的热力学性质。在高精度恒温环境式溶解-反应热量计的研制中，建立了温度稳定性为±0.5mK的精密恒温槽；改进了溶解反应量热单元，加样装置和数据采集电路。经过标定测试，仪器性能达到了预期目标。在高精度热导式溶解热量计的研制中，研制了溢流循环式恒温槽、电路模块恒温箱、精密温度控制电路模块、精密数据采集模块、电源模块、精密热导式量热计通道和插入式热导式溶解量热反应器等几个关键组件；完成了热导式热量计的组装和初步功能调试。在药物多晶型热力学性质研究工作中，系统测试了6种氨基酸和2种维生素的多晶型样品的标准摩尔溶解焓，并推算了它们之间的标准摩尔转化焓。在药物共晶的热力学性质研究工作中，系统测试了5种共晶体系的标准摩尔溶解焓，并推算了形成共晶反应的标准摩尔反应焓。在低共熔溶剂热力学性质的研究工作中，系统测试了氯化胆碱在不同终态浓度和不同温度条件下的标准摩尔溶解焓，推算了其无限稀释标准摩尔溶解焓。系统测定了7种低共熔溶剂体系的标准摩尔溶解焓，并推算了生成低共熔溶剂反应的标准摩尔反应焓。本项目共建立了具有自主知识产权的精密溶解热量计2套，系统测定了40多种样品的溶解焓数据，获得实用新型专利授权5项，发表研究论文3篇，会议论文5篇，培养硕士研究生2名。