滤泡调节性T细胞（TFR）在类风湿性关节炎发生和发展中的作用及其相关机制研究

Rheumatoid arthritis (RA) is one common type of inflammatory autoimmune disease, and its etiology and regulation mechanism remain unclear. Follicular regulatory T cells (TFR) are one specific subpopulation of Treg cells expressing molecules such as CXCR5 and inhibit humoral immunity by inhibiting the help of TFH cells to germinal center reactions. At present, the significance of TFR cells in the.occurrence and development of RA is not clear.Our previous studies have found that circulating CXCR5+FoxP3+ cells and the ratio of TFR/TFH in patients with stable RA are significantly higher than that in active RA patients and healthy controls, and peripheral TFR cells are negatively correlated with serum autoantibody levels and disease scores, suggesting a potential inhibitory effect of the gradually increased TFR cells on RA disease. This study was to analyze the expression and function of TFR cells during the development and progression of RA from both CIA mice model and RA patients, and to explore the association between TFR cells and autoantibody production and clinical conditions of RA patients, and then study the molecular mechanism of TFR expression and function changes during the development and progression of RA. This project will describe the new cellular and molecular biological mechanism of TFR cells regulating the occurrence and development of RA disease, and open up new ideas for the prevention and treatment of rheumatoid arthritis and provide important theoretical basis.

类风湿性关节炎（RA）是一类常见的炎症性自身免疫性疾病，其病因及调控机制尚不明确。滤泡调节性T细胞（TFR）是表达CXCR5等分子的调节性T细胞的特定亚群，通过抑制TFH细胞对生发中心反应的辅助而起到抑制体液免疫的作用。目前，TFR在RA发生和发展中的意义尚不明确。前期研究发现稳定期RA患者循环CXCR5+FoxP3+细胞和TFR/TFH比率与活动期RA患者及健康对照相比显著升高，并且TFR细胞与血清自身抗体水平和病情评分呈负相关，提示TFR细胞逐步升高并对RA病情起到抑制作用。本项目从小鼠CIA模型和RA患者两方面深入分析RA发生和发展过程中TFR细胞的表达和功能变化，探讨TFR对自身抗体产生和RA病情的影响，进而研究RA疾病过程中TFR表达和功能变化的分子机制。本项目将阐述TFR在RA发生和发展中的全新调控作用及其细胞生物学和分子生物学机制，为RA的防治开拓新思路并提供重要的理论依据。

类风湿性关节炎（RA）是一类常见的炎症性自身免疫性疾病，其病因及调控机制尚不明确。滤泡调节性T细胞（TFR）是表达CXCR5等分子的调节性T细胞的特定亚群，通过抑制TFH对生发中心反应的辅助而起到抑制体液免疫的作用。本项目从小鼠CIA模型和RA患者两方面深入分析RA发生和发展过程中TFR细胞的表达和功能变化，探讨TFR对自身抗体产生和RA病情的影响，进而研究RA中TFR表达和功能变化的相关分子机制。本项目研究发现RA发生后TFR细胞升高并且在稳定缓解患者中更高。稳定缓解的RA患者外周血TFR细胞中CD45RA-FoxP3hi的比例显著升高，而TIGIT-CD226+比例显著降低，提示稳定缓解RA的TFR细胞具有更强的抑制功能。RA患者外周血成浆细胞和新记忆B细胞水平显著升高。培养实验证明稳定缓解患者的TFR的功能显著增强。活动性RA患者TFH和TFR细胞的CXCR3-CCR6+亚群显著升高，伴有增殖能力的显著增强。动物试验表明CIA小鼠脾脏和外周血中的成浆细胞水平升高，TFR和TFH水平显著高于健康对照并且其功能增强，脾脏TFH和TFR细胞PD-1和ICOS表达增加，并且TFH分泌IL-21以及TFR分泌IL-10的能力上调，这提示了RA发生中TFH以及TFR水平在生发中心逐渐升高伴有功能增强。使用炎性因子中和抗体治疗后CIA小鼠的脾脏和外周血TFH和TFR均显著下降，伴有分泌细胞因子能力降低。CIA小鼠TFR细胞的变化具有反映病情发展的重要作用。CIA小鼠的TFR细胞中上调表达的基因数量显著高于下调表达的基因数量，TFR细胞中有PI3K-Akt等一系列与细胞增殖活化有关的通路有基因表达的显著上调。对对照病种的研究表明TFR在RA中的亚群和功能变化具有明显独特性。综上，类风湿关节炎发生后体内TFR细胞具有显著活化增强，最终呈现出细胞增殖活化水平的显著上调，导致TFR细胞水平在RA患者以及CIA小鼠中均显著上调，并且表现出明显活化的表型，伴有其功能显著上调，而炎症因子抗体治疗能够使TFH和TFR的水平和功能恢复正常。TFR细胞在RA中起到反映患者病情发展状况的重要作用，具有潜在的诊断应用价值，而使用炎症因子抗体抑制CIA小鼠体液免疫的结果具有潜在的治疗应用价值。