Id分子对调节性T细胞分化的作用及其影响抗病毒免疫的相关机制研究

E proteins,a group of important transcription regulators,play important roles in human immune system,which could be antagonized by Inhibitors of differentiation(Id)1-4. Role of E proteins and Id in Treg differentiation is not clear. Elevated level of Treg was thought to be relevant to prolonged time of infection,and increased Id expression during virus infection was also reported recently. Our results from CD4- Id1 transgenic mice model show that over-expression of Id1 could increase Treg level, and the mice suffer less from EAE. Besides，Id1-tg naïve CD4 cells could induce more iTreg cells without co-timulation. We assume that during virus infection Id could be elevated to ease Treg induction,which could inhibit anti-virus immunity . We will choose HBV infection as an example and obtain data from both animal model and clinical research to clarify the regulating role of Id on anti-virus immunity during HBV infection. We hope our "basic and clinical combined" research could enrich our knowledge about immune regulation pathways during anti-virus immunity.

E蛋白是一类在人体免疫系统中发挥重要调控作用转录调控因子，其功能可被Id分子（Id1-4）所拮抗。E蛋白以及Id分子对调节性T细胞分化的作用尚不清楚。调节性T细胞数量升高被认为是导致病毒感染持续时间加长的重要因素，而有报道称病毒感染中Id分子表达升高。我们前期实验发现：在CD4-Id1转基因小鼠模型中Id1的表达能上调小鼠体内Treg水平并导致小鼠对实验性脑脊髓膜炎（EAE）具有更强的抵抗力；CD4+原始T细胞能够在没有共刺激信号的条件下有效地向Treg细胞进行分化。我们设想在病毒感染过程中Id分子的表达上调使Treg诱导更加容易，从而导致对抗病毒免疫反应的抑制效应。本项研究将以乙肝病毒感染为例，通过动物模型和临床研究相结合的方法系统研究Id分子在乙肝病毒感染过程中的对抗病毒免疫的调控作用及其分子机制，期待基础和临床相结合的研究揭示抗病毒免疫的全新调控途径.

调节性T细胞（Treg）在诸多疾病中起到抑制免疫反应，维持免疫平衡的重要作用。然而，在乙肝病毒感染中，由于Treg细胞的升高导致抗病毒免疫反应被抑制从而使疾病维持在慢性感染状态，而抗乙肝病毒免疫反应中Treg上调的机制尚不清楚。前期研究发现CD4-Id1转基因小鼠体内Treg水平显著上调，并且Id1过表达能够在无共刺激信号的条件下促进Treg细胞的分化。本项研究利用乙肝患者和HBV小鼠感染模型探讨HBV感染过程中Id分子的变化及其同Treg细胞的关系，并研究CD4细胞中Id过表达促进细胞活化和Treg分化的分子机制。研究结果表明，慢性乙型肝炎（CHB）患者外周血Treg细胞水平升高并且Id3表达上调，Id3水平同HBsAg，HBeAg和Treg水平呈正相关；在人外周CD4细胞中抑制Id3的表达能够抑制Treg细胞的分化；小鼠HBV模型中外周淋巴结和肝脏淋巴细胞中的Treg在慢性感染阶段显著上调并且伴有Id3的表达升高，而Id1转基因小鼠在乙肝慢性感染阶段病毒清除能力减弱。机制研究发现过表达Id的CD4细胞有一系列活化基因的表达，Id上调通过抑制E蛋白发挥功能，能够促进CD4+T细胞中PI3K等信号通路的活化并有利于TCR cluster的形成。本项课题阐述了慢性HBV感染过程中Id3通过调控Treg细胞的分化使得机体的抗病毒免疫被抑制从而发展为慢性状态，明确了Id分子促进CD4细胞活化和Treg细胞分化的分子机制。本项研究提出了抗病毒免疫调控通路的全新的机制，具有重要的理论价值。