MicroRNA181的转录调控对难治性淋巴瘤耐药逆转机制的研究

淋巴瘤发病率逐年升高，我国每年死亡超过2万人。约30%的患者对治疗不敏感或缓解后短期复发,如何改善这部分患者的治疗效果是临床上迫切需要解决的问题。我们前期研究初步发现microRNA181在难治性淋巴瘤中的表达明显降低。靶基因预测显示microRNA181可与抗凋亡基因bcl-2及原癌基因KRAS结合，因而可能对这些靶基因具有抑制作用。因此microRNA181的低表达可能与肿瘤的进展及抗凋亡有关，但目前它的功能及调控机制在国际上尚未有明确报道。本课题拟进行microRNA181功能检测，其对淋巴瘤细胞增殖、凋亡的影响，对bcl-2和KRAS的确切调控机制，以及肿瘤内microRNA181低表达的调控机制进行研究。并筛选可促进microRNA181高表达的药物，从而达到促肿瘤凋亡的目的，并在动物模型中进行验证。本研究对难治性淋巴瘤分子分层，开辟新的治疗靶点，改善患者的预后都具有重要意义。

淋巴瘤是淋巴系统的恶性克隆性疾病，发病率和死亡率均逐年递增，严重危害国人健康。化疗和放疗是主要的治疗手段。T细胞淋巴瘤缺乏相应的分子靶标，而对常规化疗耐药，临床治疗效果不佳，5年生存率不到30%。寻找可能的分子标志对于区分这部分淋巴瘤患者具有重要的临床意义。因此本研究主要对T细胞淋巴瘤进行了新的与预后相关的分子标志的探索。.我们首先进行了microRNA在T细胞淋巴瘤中的表达以及与患者预后的分析，发现microRNA187和microRNA181在T细胞淋巴瘤中高表达，而且与细胞耐药相关。而且microRNA187的高表达与淋巴瘤细胞AKT、ERK增殖信号通路的高度激活相关，引起下游MYC的积聚，最终导致淋巴瘤细胞的增殖和耐药。应用蛋白酶体抑制剂可有效抑制microRNA187的表达以及AKT、ERK通路的激活，从而逆转淋巴瘤细胞耐药。蛋白酶体抑制剂应用于淋巴瘤移植鼠体内同样达到了促进淋巴瘤对化疗敏感的作用 (该结果发表于2014年的《Leukemia》杂志)。这个发现对于临床耐药患者的分层治疗改善临床治疗效果具有重要的意义。.其次，参与了淋巴瘤mTOR增殖信号通路的研究，发现组蛋白去乙酰化酶抑制剂与mTOR抑制剂联合应用，可协同抑制淋巴瘤细胞增殖，并促使细胞发生自噬性死亡，促进对化疗敏感。该结果提示联合抑制淋巴瘤细胞增殖信号通路可有效改善淋巴瘤的细胞耐药（该结果发表于2013年的《J Hematol Oncol》杂志）。.另外，还参与了部分T细胞淋巴瘤患者外周血代谢组学的研究，发现胆碱代谢通路的关键酶CHOKα 对于T细胞淋巴瘤的发生具有重要的意义。CHOKα的高表达，激活AKT、ERK通路，导致T淋巴瘤细胞高度增殖并发生肿瘤。CHOKα的抑制剂可有效抑制T细胞淋巴瘤的增殖，同时在小鼠体内也获得了同样的结果。该研究说明淋巴瘤细胞存在胆碱代谢异常，逆转异常的代谢可有效抑制T细胞淋巴瘤的发生，具有重要的预防和治疗意义。.我们还对本中心淋巴瘤/白血病的临床治疗效果、不同治疗方案比较以及预后因素的研究，以期通过临床的回顾性研究，进一步改善现有的临床治疗方案（发表了中文核心文章11篇）。并通过对不同临床预后因素的研究，以进一步促进淋巴瘤/白血病患者的分层治疗，以期达到更精确的个体化治疗，改善临床治疗效果，减少毒副作用，延长患者生存时间。