雌激素受体介导乳腺癌对紫杉醇耐药及其逆转途径的体内研究

临床及细胞水平的研究均观察到雌激素受体（ER）能影响乳腺癌对紫杉醇化疗的敏感性，但该现象尚未在动物模型中得到证实，且其内在机理尚不明确。本项目在我们证实ER在体外诱导癌细胞对紫杉醇耐药的前期工作基础上，利用我们独创的稳定转染ERα表达载体或空载体的同基因型乳腺癌细胞系对，建立相应的ER+和ER-移植瘤动物模型，对下列问题进行研究：1）动物模型中ER表达与肿瘤对紫杉醇敏感性的联系；2）联用选择性雌激素调节剂Fulvestrant能否逆转ER介导的耐药性，或增强紫杉醇的抗癌作用；3）探索ER介导乳腺癌对紫杉醇耐药的分子机制。期望通过本项目深入和系统的体内外实验研究，明确雌激素及其受体在乳腺癌对紫杉醇化疗敏感性方面的影响，揭示其内在分子机制，并寻求逆转ER+乳腺癌耐药性的有效途径。鉴于约65%的乳腺癌为ER+，本项目的研究成果将为深入理解和解决临床棘手的乳腺癌耐药问题提供重要的理论和实验依据。

乳腺癌是女性最常见的一种恶性肿瘤。在我国，乳腺癌已成为上升幅度最快的恶性肿瘤之一。化疗是乳腺癌的主要辅助治疗方法，紫杉醇类化合物(包括紫杉醇和多西紫杉醇)是近十年来治疗进展期乳腺癌最有效的化疗药物之一。雌激素受体(Estrogen Receptor, ER)是乳腺癌的重要生物学指标，与乳腺癌的发生、发展有密切关系。近年来许多临床观察及回顾性分析数据显示，雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌对化疗的敏感性要比雌激素受体阴性（ER-）的患者差。. 经过本课题的研究，把携带ERα 基因的表达载体转入ER-细胞系Bcap37 细胞，并以转入空载体的Bcap37 细胞作为对照，发现在雌激素存在的情况下，ERα 的表达可抑制紫杉醇诱导的细胞凋亡，降低Bcap37 细胞对紫杉醇的敏感性。类似的，体内ERα 的表达会降低乳腺癌对紫杉醇类药物的敏感性，即介导其对紫杉醇类药物耐药。氟维司群作为当前最有效的雌激素受体拮抗剂，能阻断雌激素与受体结合而不产生类雌激素作用，在体内外均可逆转ER+乳腺癌对紫杉醇的耐药性甚至产生增效作用。通过动物模型研究，证明NF-κB/IκBα 信号通路和Bcl-2磷酸化途径在ER介导乳腺癌对紫杉醇耐药机制中的起重要作用。. 目前临床上，氟维司群等雌激素受体拮抗剂在乳腺癌仅作为内分泌治疗药物。本研究使用氟维司群阻断雌激素与ER 结合以逆转ER 介导的紫杉醇耐药，从而提高ER 阳性乳腺肿瘤的紫杉醇化疗疗效，达到内分泌治疗与紫杉醇化疗的协调效果，其结果可为临床逆转ER+乳腺癌对紫杉醇类药物耐药的问题奠定基础，对改进临床治疗ER+乳腺癌的联合用药方案具有重要参考价值。. 在这项课题的支持下，我们已发表9篇相关论文。申请发明专利一项，培养博士研究生3名，硕士研究生1名。