新型靶向性纳米生物化疗药物治疗HER2+乳腺癌的体内外研究

近年来，将毒副作用低的肿瘤生物治疗与传统化学治疗相结合的生物化学治疗（biochemotherapy）正成为肿瘤治疗的新思路和新模式。本课题组在国际上率先合成了可生物降解的、两性共聚物自组装、阳离子具核/壳结构的多功能纳米颗粒，并以此多功能纳米颗粒为载体，构建了能同时输送单克隆抗体Herceptin和化疗药紫杉醇至肿瘤细胞的纳米新药，实现了肿瘤靶向性生物治疗与化学治疗一体化，并在两种治疗药物间产生协同抗癌作用。本课题将对该具有HER2靶向性的纳米新药进行系统的临床前研究：1)研究该纳米药物对HER2+乳腺癌细胞的体外特异性杀伤作用及其分子机制；2)建立相应的荷瘤动物模型，研究和评估该靶向性纳米药物对HER2+和HER2-乳腺肿瘤的体内抗肿瘤疗效及毒副反应。我们预期通过本课题研究工作的开展，为HER2+乳腺肿瘤及其他HER2+肿瘤的治疗提供高效低毒的新型靶向纳米新药奠定重要基础。

本课题基于我们课题组成员在国际上率先合成了可生物降解的、两性共聚物自组装、阳离子具核/壳结构的多功能纳米颗粒，并以此多功能纳米颗粒为载体，构建了能同时输送单克隆抗体Herceptin和化疗药紫杉醇至肿瘤细胞的纳米新药，并实现了肿瘤靶向性生物治疗与化学治疗一体化协同抗癌作用。课题组目前已能够在国内合成纳米颗粒，并通过坎入荧光小分子“点亮”了纳米颗粒，进一步把单克隆抗体Herceptin挂载至纳米颗粒外壳。体外实验结果显示纳米新药可以特异性识别和靶向杀伤Her2/neu受体阳性肿瘤细胞，同时证实了共载Herceptin和紫杉醇的纳米药物能显著提高对Her2/neu受体阳性肿瘤细胞的杀伤，其效果与肿瘤细胞的Her2受体表达程度相关。另外，通过构建集小分子化疗药物紫杉醇和能够促进肿瘤细胞凋亡的蛋白因子TRAIL于一体的生物化疗纳米药物，证实了纳米药物可经由受体介导的内吞作用进入胞内使化疗药物和治疗性蛋白发挥协同抗癌作用。研究显示纳米新药比单独化疗用药具有更好的特异性、协同性和高效杀伤肿瘤细胞的特点，在此基础上，课题组还初步完成了纳米颗粒的临床前小鼠急性毒性实验，为研发HER2+乳腺癌及其他HER2+肿瘤的新型靶向性生物化学治疗奠定重要的基础。. 在这项课题的支持下，我们已独立或合作发表论文10篇相关论文。引进国外共享专利一项，申请发明专利一项，专利号：201010502654.6。培养博士研究生4名，硕士研究生1名，引进海外人才2名。