KCNQ4通道作为新型内脏痛治疗靶点的研究

Visceral pain is a very common clinical symptom. Development of new treatments is urgerntly needed. KCNQ potassium channels play essential roles in regulation of neuronal excitability and have been attractive targets for body pain, neuropathylogical pain and gout pain, etc. KCNQ channels are also widely expressed in visceral smooth muscle and visceral sensory neurons. Among the five isoforms of KCNQ subfamily, KCNQ4, the fourth member, shows highest expression level in visceral tissues. Therefore, we speculate that KCNQ4 might be a potential drug target for visceral pain. Using the identfied KCNQ4 activators as probes, combining visceral pain models and gene knock out technique, we plan to investigate the drugablity of KCNQ4 channels for treatment of visceral pain and develop new drug candidates.

内脏痛是临床上极为普遍的症状，目前的药物不能满足临床需求，开发新型内脏痛镇痛药物非常必要。KCNQ钾通道非选择性激动剂对躯体痛、神经痛、痛风痛、内脏痛的镇痛效应已获证实。近年来研究发现KCNQ钾通道在内脏平滑肌和内脏感觉神经元中广泛分布，特别是该亚家族第四个成员KCNQ4通道在多种内脏器官和组织中呈现特异性高表达。KCNQ4通道在中枢神经系统中基本不表达，特异性靶向KCNQ4可以避免激动其它亚型的副作用。因此，本项目拟采用本实验室发现的KCNQ4相对选择性激动剂为探针，在内脏痛动物模型上考察其镇痛效应，构建KCNQ4基因敲除或KCNQ4靶标器官条件性敲除小鼠，考察KCNQ4通道作为内脏痛镇痛靶点的可行性，并阐明其作用机制。进而结合高通量筛选、电生理、化合物结构改造等方法发现新型KCNQ4选择性激动剂，综合考虑体内镇痛效应、代谢、毒性等，发展新型内脏痛镇痛候选化合物。

内脏痛是常见的临床疾病，目前的药物不能满足临床需求，迫切需要开发新型内脏痛镇痛药物。KCNQ钾通道非选择性激动剂对躯体痛、神经痛、痛风痛、内脏痛的镇痛效应已获证实。已有的研究发现KCNQ4钾通道在多种内脏器官、组织和内脏感觉神经元中呈现特异性高表达，特异性靶向KCNQ4通道可以在镇痛的同时避免激动其它亚型的副作用。然而，已有的KCNQ4激动剂少，且活性不理想。本项目综合分子设计、化学合成、电生理学和药理学手段，发现了WL441D等高选择性的KCNQ4通道激动剂探针分子，评价了其对芥末油诱导的结直肠痛等4种内脏疼痛动物模型的体内药效，证实了KCNQ4通道激动剂可有效缓解内脏痛。在此基础上，我们利用分子和细胞生物学手段，确证了KCNQ4通道在平滑肌和痛觉感受神经元中高表达，而KCNQ2通道仅分布在神经元中，结合结直肠内局部给予KCNQ选择性拮抗剂XE991逆转探针分子对芥末油诱导的结直肠疼痛模型的镇痛作用，证实了增强KCNQ4通道是其主要的分子基础。我们进一步合成了上百个KCNQ4激动剂，发现了活性、选择性更强的KCNQ4激动剂K382a和K354a，发现K382a可有效缓解膀胱过度活动症，急毒实验表明K354a具有更好的安全性，这为确证KCNQ4通道作为内脏痛的治疗药靶以及靶向KCNQ4通道的内脏痛镇痛药物的研发奠定了基础。. 此项目成功发表论文十篇，申请中国专利一项。