高尔基蛋白73作为肝细胞癌治疗的一个新型靶点

Golgi protein 73 (GP73) is a Golgi-residing molecule of obscure function. In recent years, a number of clinical studies across three major continents have identified high levels of GP73 “abnormally” secreted into the sera of patients with liver diseases, particularly hepatocellular carcinoma (HCC) developed on the background of infections by hepatitis B and C viruses. Whether and how GP73 directly contributes to HCC development and pathogenesis in vivo is unknown. .We independently identified GP73 spontaneously secreted by neoplastic B cells, and found that it was able to selectively suppress the production of the cytokine Interleukin-12 (IL-12) by dendritic cells (DCs), resulting in strong inhibition of the activation of T cells. IL-12 is a key factor in the induction of cytotoxic killer cells and anti-tumor responses. This is the first identification of a function of GP73..We hypothesize that virally infected hepatocytes, via producing GP73, promotes HCC initiation and progression through immunological and cell-intrinsic routes. .To test this hypothesis we will investigate the immunological role of the GP73 in HCC initiation and progression in an immunocompetent, chemically induced spontaneous mouse model of HCC in our genetically engineered GP73-deficient mice. In parallel, we will also investigate the T cell-independent, cell-intrinsic role of GP73 in HCC growth in a xenographic human liver cancer model in immunodeficient mice..The investigation will define the function of an obscure molecule of great potentials. The secreted GP73 could render itself an excellent therapeutic target. The study will aid in efforts to develop highly innovative and efficacious therapeutic strategies for HCC.

高尔基蛋白73（GP73）是个功能不清楚的高尔基体驻留分子。近年来在北美，西欧和东亚的许多临床研究已经确定在肝脏疾病患者的血清中高水平的GP73的“异常”分泌，特别是受乙肝和丙肝病毒感染后而发生的肝细胞癌。GP73是否以及如何在体内促进肝癌的发展及其发病机制尚无人知晓。.我们独立地发现了B淋巴瘤细胞能够自发分泌GP73，并确定它能够选择性地抑制树状细胞产生白细胞介素-12（IL-12），导致T细胞失活。我们还发现多种移植肿瘤在GP73缺陷型小鼠中的生长显著放缓。我们由此推测，受病毒感染的肝细胞分泌GP73并通过免疫和非免疫学的两种渠道促进肝癌的发生和发展。为了检验这一假设，我们将在GP73缺陷型小鼠中通过化学诱导肝细胞癌来研究在自发性肝癌发生和发展中GP73的免疫学作用。与此同时，我们也将在免疫缺陷小鼠中植入的人肝癌细胞模型中研究细胞内源性GP73在促进肝癌生长时与淋巴细胞无关的功能。

高尔基磷酸蛋白2（GOLPH2 或 GP73），一种广泛表达的高尔基II型跨膜蛋白，已牵涉到几个重要的生理和病理过程，包括病毒感染，癌细胞增殖和转移。但是，其生物学功能和机制，尤其是在免疫系统中，仍然非常模糊。在这项研究中，我们发现了B细胞淋巴瘤培养上清液中GP73的生化鉴定，并表明分泌的蛋白可以抑制树突状细胞（DC）分泌IL-12和激活T细胞诱导IL-12诱导的IFN-γ分泌。进一步的分子分析显示，GP73的IL-12抑制活性是通过近端IL12p35启动子元件介导的，该元件涉及先前鉴定的称为GC结合蛋白的转录阻遏物，在巨噬细胞吞噬凋亡细胞的过程中被诱导。随后，我们产生了整体GP73基因敲除小鼠，与具有升高的血清IL-12水平的野生型小鼠相比，它们表现出很少的发育异常，但更容易受到LPS诱导的内毒素休克的影响。此外，我们发现GP73在巨噬细胞向M2型极化中起调节作用。通过RNA测序对活化的野生型和GP73缺陷型DC的基因表达谱进行全面分析，发现了机制性见解，深入了解了GP73在炎症性损伤期间潜在地调控DC功能的方式。我们对GP73的功能研究有助于提高对这种新颖而有趣的分子的生物学和致病作用的科学认识，在许多急性和慢性炎症性疾病中，它作为诊断和预后标志物以及治疗靶标均具有巨大潜力。