多肽激素Apela作为肝癌治疗靶点的功能研究

Hepatocellular carcinoma is one of the malignant tumors which possess high morbidity and mortality. It is of great clinical significance to explore the pathogenesis of hepatocellular carcinoma and look for new clinical therapeutic targets. Nearly half of currently marketed drugs target GPCRs. Therefore, to identify functions of GPCRs and their ligands will provide new therapy targets for clinical diseases. APJ, a member of the GPCRs gene family, has been reported that plays an important role in kidney and heart function when binding to its endogenous ligand Apela. However, the role of Apela/APJ system in hepatocellular carcinoma remains unclear. Our preliminary study found that apela is expressed in hepatocytes, and up-regulated in DEN-induced mice liver cancer. APJ is expressed in blood vessels of normal liver, and its expression also increased in DEN-induced mice liver cancer. These results suggest us that the Apela/APJ system may participates in the occurrence and development of hepatocellular carcinoma. In this project, we will explore the role of Apela/APJ system in the occurrence and development of hepatocellular carcinoma, and further elucidate the probable mechanism. Our findings will provide new therapeutic target for hepatocellular carcinoma.

肝癌是发病率和致死率极高的恶性肿瘤之一，探究肝癌的发病机制，寻找新的治疗靶点具有重要的临床意义。GPCRs是目前市场上约50%的药物的治疗靶点。GPCRs及其配体的生理功能研究能够为临床疾病的治疗提供新的多肽药物靶点。血管紧张素II型受体样蛋白(APJ)就是GPCRs家族的成员之一。APJ与其内源性配体Apela的配对参与到肾脏的体液调节和心脏的心肌收缩过程之中。目前为止，Apela/APJ系统在肝癌发生中的功能仍不清楚。我们的初步研究发现Apela在正常肝脏的肝细胞中表达，并且在小鼠肝癌组织里表达量增加。其受体APJ正常情况下表达于肝脏血管部位，在小鼠肝癌组织中表达量也升高。提示我们Apela/APJ系统可能参与肝癌的发生发展。为此，本课题将从细胞水平、组织水平和动物水平系统的探索多肽激素Apela及其受体APJ在肝癌发生发展中的作用及其分子机制，建立以Aplea作为肝癌治疗的药物靶点。

G蛋白偶联受体（GPCRs）构成了人类基因组中最大和最多样化的膜受体家族，是重要的药物靶点，目前以GPCR为靶点的药物约占FDA批准药物的一半。对GPCRs及其配体的生理功能研究能够为临床疾病的治疗提供新的多肽药物治疗靶点。血管紧张素II型受体样蛋白(APJ)是视紫红质GPCRs家族的成员之一，被报道有两个内源性激素配体-Apela和Apelin。由于Apela发现较晚，对其生理功能研究相对较少，目前仍是研究热点。本研究围绕APJ及其新型内源性配体Apela在肝癌和先兆子痫两种危害性极高的疾病中的功能和分子机制开展。首先，通过动物实验和体外细胞实验证实了Apela和APJ在肝癌中表达升高，参与肝癌发生中血管生成因子表达、细胞增殖和迁移。其次，通过Real-time PCR方法筛选出8个GPCR和2个多肽的表达在肝癌小鼠中发生变化，并对其中的OAF多肽和GPR26受体进行了实验验证。证实OAF和GPR26可能作为潜在的肝癌治疗靶点。此外，通过对正常孕妇、先兆子痫患者的血清、尿液以及胎盘组织样本分析，证实Apela是一种与孕期相关的激素并且可能作为临床晚发子痫患者诊断的标志物。最后，体外细胞水平深入分析了Apela通过APJ受体参与先兆子痫发生的分子机制。本研究为建立以Apela作为肝癌和先兆子痫治疗的药物靶点打下基础。