饮食与运动干预对F0雄性C57BL/6小鼠DNA甲基化修饰的影响及其与后代小鼠肥胖易感性关系的研究

Excessive supply of high fat diet(HFD) and lack of exercise caloric consumption has long been recognized as the main factors to obesity, one of the severe chronic diseases threatening human health. Conventional pathophysiology of obesity was challenged by the rapidly increasing number of childhood obesity cases. Current animal model research shows that calory-oversupply patrilineal dietary pattern makes its offspring vulnerable to obesity by inducing an anomalous expression of metablic genes in hepatic tissue, suggesting a crucial role of epigenetic modification in the process of patrilineal obesity in response to environmental factors. From the epigenetic perspective for the first time, dietary and exercise interventions were performed in our research to determine the effects of 6-week HFD with or without aerobic exercise on phenotype and gene expression in the offspring of F0 male mice. To elucidate the underlying regulatory mechanism, McMSP method will be used to analyze the effects of DNA methylation on expression of metabolic specific genes in F1 mice. Also, we will be the first to explore the beneficial impacts of long term regular aerobic exercise on obesity phenotype and epigenetic modification in F1 mice, confirming the concept that the healthy life style is not only benefit to one's own well-being but their offspring through an epigenetic mechanism in long term.

肥胖严重危害着人类的健康，长期以来高脂饮食与运动不足被认为是肥胖发病的主要原因。随着近来儿童肥胖病例的迅速增加，传统肥胖病因学已无法解释此现象。最新动物模型研究发现父源性饮食干预可导致后代(F1)小鼠肝脏代谢相关基因调控区甲基化异常改变且此 F1 小鼠对肥胖易感，推测表观遗传修饰改变可能在环境因素引发的父源性肥胖过程中起着重要作用。本研究将首次从表观遗传继承的视角出发，采用饮食与运动干预的手段，研究6周高脂饮食或/和有氧运动对F0雄性小鼠后代表型和组织基因表达谱的影响，并采用 McMSP 分析研究差异表达基因甲基化修饰改变对代谢相关基因表达的影响，试图揭示父源性高脂饮食影响 F1 小鼠表型及其表观遗传修饰的调控机制。同时，我们将首次探索父系长期规律有氧运动对 F1 小鼠肥胖表型和表观遗传修饰的有益影响，以证实保持健康生活方式不仅对自身有益同时也通过表观遗传继承机制对后代健康产生长远的影响。

课题“饮食与运动干预对F0雄性C57BL/6小鼠DNA甲基化修饰的影响及其与后代小鼠肥胖易感性关系的研究”在国家自然科学基金委专项基金项目的资助下，自2013年1月至2013年12月31日期间进行了如下研究：.1. 按照课题计划书的内容首先通过繁殖 C57BL/6 小鼠，并对雄性小鼠分别给予六周高脂饮食或有氧运动干预，后通过与同窝雌性小鼠交配，获得 F1 代小鼠。通过观察正常饮食对照组 (CO)、高脂饮食干预组 (HO)、有氧运动干预组 (EO) 小鼠后代 (F1) 生长发育、代谢表型等分析对比不同组 F1 代小鼠的异同；.2. 通过分析第一阶段研究结果，我们并未发现各组 F1 小鼠之间在生长发育、代谢表型方面存在显著性差异。因此，我们增加了对各组 F1 小鼠在断乳后给予 4 周高脂饮食刺激，试图诱导小鼠在代谢方面的异常表型。结果发现：与无高脂饮食刺激的各组后代不同，各组小鼠的雄性后代 (F1) 之间在代谢表型方面表现出显著的差异。具体表现为：与 CO 组相比，HO 组雄性小鼠 (F1) 表现出血脂全项、OGTT、体脂/体重比值等代谢表型显著异常。EO 组雄性后代血脂全项、OGTT、体脂/体重比值较CO组雄性小鼠 (F1) 显著改善。 .3. 除此之外，我们还增加了对各组小鼠后代 (F1) 神经行为学方面的研究。通过旷场试验、水迷宫试验研究高脂饮食干预组、有氧运动干预雄性小鼠后对其后代 (F1) 小鼠在认知、学习记忆能力的异同。通过免疫组织化学、蛋白质免疫印迹法研究海马 BDNF, Reelin 表达的异同。结果发现运动干预雄性小鼠可引起后代小鼠学习记忆能力显著增强，同时海马 BDNF, Reelin 表达显著高于无干预雄性小鼠后代。. 通过此专项基金的支持，本研究在过去的一年中取得了较为显著的成果。课题组成员共发表 SCI 期刊论文 1 篇；中文核心期刊论文 4 篇 。另外，我们的研究结果也为揭示父源性高脂饮食影响 F1 小鼠肥胖表型及其高脂饮食诱发胰岛素抵抗耐受性的影响，证实了保持健康生活方式 (适当运动) 不仅对自身有益，同时也可能通过表观遗传继承机制对其后代的神经行为、代谢表型等产生影响。