细胞内基质金属蛋白酶介导氧化应激损伤胰岛β细胞的分子机制研究

基本信息
批准号:81170757
项目类别:面上项目
资助金额:14.00
负责人:董艳
学科分类:
依托单位:上海交通大学
批准年份:2011
结题年份:2012
起止时间:2012-01-01 - 2012-12-31
项目状态: 已结题
项目参与者:葛勤敏,林宁,万晓玉,方芳,ZhengJunying
关键词:
2型糖尿病氧化应激基质金属蛋白酶β细胞
结项摘要

氧化应激是引起胰岛β细胞功能减退的重要机制之一。相关研究发现细胞内MMPs可能参与介导氧化应激损伤线粒体功能和细胞作用。本课题组前期研究发现胰岛β细胞内同样存在MMP-2基因的表达,且其表达水平和活性受氧化应激调控。为明确胰岛β细胞内MMPs在介导氧化应激损伤作用中的可能分子机制,本研究拟通过体内试验,检测2型糖尿病进展中大鼠胰岛β细胞内MMPs的分布、活性与ROS/RNS活性、线粒体功能和β细胞凋亡状况的关系,观察抑制MMPs酶活性对β细胞的保护作用;经体外实验,直接观察氧化应激对胰岛β细胞内MMPs表达、活性和细胞内分布的影响,并观察MMPs活性抑制、选择性MMP-2基因沉默或MMP-2表达上调对β细胞线粒体功能和细胞损伤的影响和作用差异。本研究目的在于阐明MMPs(MMP-2)在介导氧化应激损伤胰岛β细胞功能的分子机制和作用,为β细胞的保护以及2型糖尿病的治疗提供新的思路。

项目摘要

氧化应激是引起胰岛β细胞功能减退的重要机制之一。相关研究发现细胞内MMPs可能参与介导氧化应激损伤线粒体功能和细胞作用。本课题组前期研究发现胰岛β细胞内同样存在MMP-2基因的表达,且其表达水平和活性受氧化应激的调控。本研究目的在于进一步明确胰岛β细胞内MMP-2在介导氧化应激损伤中的可能分子机制。研究发现,(1)通过AGEs刺激诱导胰岛β细胞株INS-1细胞氧化应激后,细胞内MMP-2的表达量和酶活性均较对照组明显增高,而且INS-1细胞凋亡增加,胰岛素分泌能力减弱。(2)AGEs诱导INS-1细胞氧化应激同时加入MMP-2特异性抑制剂后,INS-1细胞内MMP-2的mRNA表达量和蛋白表达量与AGEs组间无显著差异,而其酶活性明显低于AGEs组,其差异具统计学意义;同时INS-1细胞凋亡细胞数目与AGE组相比明显减少,胰岛素分泌功能得到改善,提示抑制MMP-2对胰岛β细胞氧化应激损伤具有保护作用。(3)构建MMP-2过表达载体转染INS-1细胞后结果显示,MMP-2转染组MMP-2 mRNA相对表达量、蛋白表达及酶活性均显著高于正常对照组,其INS-1细胞凋亡数亦较正常对照组明显增多,而胰岛素分泌水平则明显下降;加入MMP-2特异性抑制剂后,细胞凋亡数减少,胰岛素分泌功能得到改善。结果提示,氧化应激可上调胰岛β细胞内MMP-2的表达,并引起胰岛β细胞功能的下降。MMP-2在氧化应激损伤胰岛β细胞过程中可能起重要作用。

项目成果
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数据更新时间:2023-05-31

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