Foxp3通过抑制c-Rel活性维持T调节细胞免疫抑制功能的分子机制研究

Foxp3-expressing T Regulatory (Treg) cells play crucial roles in maintaining immune homeostasis and preventing autoimmune diseases. Recent studies indicate that low levels of NF-κB activity is required for maintaining the suppressive phenotype of Treg cells, but the molecular mechanism has not been fully elucidated. Better understanding the molecular mechanisms of T regulatory cells mediated immunosuppression will help developing new treatments for autoimmune diseases.We hypothesize that Foxp3 blocks inflammatory NF-κB target gene expression and maintains the suppressive phenotype of Treg cells through the inhibition of c-Rel function. We will also examine the theraptical potential of targeting Foxp3-c-Rel pathway using animal model of rheumatoid arthritis. Information generated from this proposal will aid in the development of Treg-based strategies for the treatment of immune disorders.

以Foxp3为重要标志的T调节细胞在维持机体免疫应答和防止自身免疫性疾病方面具有非常关键的作用。最近的研究发现，低水平的NF-κB活性能维持T调节细胞的免疫抑制功能，但导致NF-κB活性降低的分子机制并不明了。深入了解T调节细胞维持其免疫抑制功能的分子机制将有助于探索临床新的治疗手段。据此，我们拟以c-Rel（NF-κB的家族成员之一）为研究对象，研究Foxp3抑制c-Rel激活及功能的方式，从而阐明Foxp3抑制炎症因子的表达和维持T调节细胞功能的新机制；同时，利用类风湿性关节炎动物模型，首次探讨通过靶向Foxp3-c-Rel通路来实现治疗自身免疫性疾病的新途径。本课题的完成将为开发以T调节细胞为基础的免疫治疗方法提供新的理论依据。

深入了解调节性T细胞（Treg）维持其免疫抑制功能的分子机制将有助于探索新的临床治疗手段。据此，本课题拟以c-Rel为研究对象，阐明Foxp3 抑制炎症因子的表达和维持Treg细胞功能的新机制；同时利用自身免疫性疾病模型探讨通过靶向c-Rel来治疗炎症疾病的新途径。本课题组在四年的研究工作中按照既定研究计划执行,较好的达到了预期目标，主要完成了以下研究工作：1）发现c-Rel调控眼球中pTreg的产生，但是肠道中pTreg的发育并不需要c-Rel；2）发现来自EAE炎症小鼠的Treg中c-Rel表达显著升高，同时Treg分泌的炎症因子增加并且抑制T细胞增殖的免疫抑制功能降低；3）证明通过靶向c-Rel可降低来自EAE炎症小鼠的Treg炎症因子的产生并且可以恢复其免疫抑制功能；4）通过靶向c-Rel在小鼠模型中成功的预防和治疗自身免疫性银屑病和关节炎；5）已发表期刊论文12篇，其中SCI论文7篇，申请专利5项，其中1项PCT国际专利被授权；6）培养博士后1名，研究生8名。本项目的研究成果应邀在国际性学术会议上进行了大会交流，并支撑了本课题组获得了2015年度国家科学技术进步二等奖。本课题的完成为开发以调节性T细胞为基础的免疫治疗方法提供了新的理论依据。