线粒体片段化引起的细胞凋亡与坏死之间转换机制的研究

Mitochondrial fragmentation is a crucial step in chemo- or radiotherapy-induced cell death. Although mitochondrial fragmentation is an earlier morphological characteristic for apoptosis, autophagy and necroptosis, the precise roles of this phenomenon in these events are poorly understood. Inhibition of autophagy leads to an increase in apoptotic cell death, but blocking apoptosis results in a rapidly necrosis. The mechanisms of the interactions among apoptosis, autophagy, and necrosis are currently elusive. Recently, we found that Bax activation is a crucial for cytochrome c release, caspase activation and apoptotic cell death in a panel of diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) cell lines. DLBCL cells with Bax deficiency are not able to die by apoptosis. The Bax negative cell exhibited extremely tolerant to chemotherapy or radiotherapy. However, these cells died rapidly via necrosis when the treatment was combined with an inhibitor of caspase. In this study, we will investigate the mechanisms of the interaction between apoptosis and necrosis and the role of Bax in mitochondrial fragmentation-associated cell death. The ultimate goal of this study is aiming to overcome resistance of Bax-deficient DLBCL cells to chemo- or radiotherapy-induced apoptosis by switching on other cell death pathways. This finding will provide new therapeutic strategies for refractory lymphomas.

放疗或化疗可以造成肿瘤细胞线粒体片段化，线粒体片段化引起不同形式的细胞死亡，包括细胞凋亡（Apoptosis），自噬（Autophagy）及程序化坏死（Necroptosis）。线粒体片段化是细胞死亡的共同早期表现，而不同的死亡形式之间可以相互转换，当自噬受到抑制时，细胞凋亡会快速增加；同样，抑制细胞凋亡，坏死会明显增加。目前对线粒体片段化引起的不同死亡形式之间相互转换的机制还不甚了解。我们的研究发现，Bax的存在使得线粒体片段化同时发生细胞色素C释放，Caspase激活和细胞凋亡。在Bax缺失的肿瘤细胞由于细胞色素C释放和Caspase激活受到抑制，细胞表现对放疗和化疗的极度耐受，当联合使用细胞凋亡抑制剂时，肿瘤细胞快速死于坏死。研究线粒体片段化引起的细胞凋亡与坏死之间转换机制、探讨以改变细胞死亡方式来逆转因Bax表达不足所产生耐药，为临床治疗开辟新思路。

Bax是调节细胞凋亡的重要蛋白，虽然多年来的研究对Bax的功能已经充分了解，但是，近年来Bax新的功能不断被发现。本项目在对Bax研究中发现，弥漫大B细胞淋巴瘤经放射治疗，有Bax表达的细胞死于凋亡，而Bax缺失的细胞虽然细胞色素C和Caspase表达正常，但是细胞却死于程序性坏死；当恢复Bax表达后，细胞死于凋亡。我们的研究证明了Bax具有调节不同细胞死亡方式之间相互转化功能。我们这一新发现不仅具有一定的科学意义，而且为临床治疗开辟了新思路。本项目另一发现是Bax在脑胶质瘤中可作为评价肿瘤患者预后的独立影响因素。我们的这项研究具有广泛的临床价值。在寻找克服DBCL耐药方面，本项研究发现利妥昔单抗耐药是造成DLBCL耐药的主要原因。HDAC抑制剂新的本胺可通过上调CD20表达恢复DLBCL细胞对利妥昔单抗的敏感性，西达本胺与利妥昔单抗联合具有显著的协同增效作用。我们的这一发现对于复发/难治弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗提供新的方法。