IL-6自主分泌介导的B细胞来源淋巴造血系统肿瘤耐药的相关机制研究

随着对肿瘤生物学特征的深入了解和抗肿瘤新药的应用，肿瘤的治疗已有明显进展。然而在肿瘤治愈道路上的最大障碍仍是肿瘤细胞的耐药性。白细胞介素6（IL-6）是一多效细胞因子，其重要作用是可激活基因转录因子NF-kB和STAT3，使多种基因的表达发生变化而导致细胞的生物学特征改变。其中包括促使IL-6分泌，上调抗凋亡蛋白(Mcl-1，Bcl-xl, Bcl-2)以及改变细胞周期调控蛋白表达水平。IL-6在肿瘤微环境中的重要性已倍受重视，但其引起的肿瘤细胞耐药机制却不甚明了。此项研究是以B细胞恶性肿瘤（B细胞淋巴瘤，骨髓瘤，B细胞淋巴性白血病）的临床标本和细胞系为样本，通过对IL-6自主分泌，IL-6信号传导系统引起RelA和STAT3的蛋白修饰，及随后引发抗细胞凋亡分子基因或蛋白表达改变，以及最终所产生肿瘤细胞耐药性的机理研究。选择以不同分子为靶向，寻找最有效的B细胞恶性肿瘤化疗增敏途径.

白细胞介素-6（IL-6）和活化的STAT3在肿瘤形成和发展中起着至关重要的作用。人们对p-STAT3Y705在肿瘤的功能研究较多而对p-STAT3S727却知之甚少。慢性淋巴性白血病（CLL）细胞中活化的STAT3是p-STAT3S727，p-STAT3S727 与p-RelA（活化的NF-kB ）共同调节IL-6自分泌和Mcl--1，Bcl-xl的表达。STAT3和NF-kB活性较高的慢性淋巴性白血病细胞会自主分泌较多的IL-6和较高的Mcl-1/Bax或Bcl-xl/Bax比率。高自主分泌IL-6的CLL患者其首次治疗时间短而且常伴有较差的临床预后。IL-6自主分泌水平检测可能作为反映肿瘤细胞内STAT3和NF-B活化水平和临床预后的生物指标。. IL-6膜受体CD126在CLL细胞呈阳性表达，而且与STAT3活性相关。CD126的表达程度与肿瘤细胞对化疗的敏感性相关。CD126高表达细胞表现为明显化疗耐受，而使用CD126抗体Tocilizumab可明显提高耐药细胞对化疗的敏感性。其机制是通过降低Mcl-1，Bcl-xl表达和促进细胞从G0进入G1期。Tocilizumab逆转耐药细胞取决于CD126表达，CD126高表达者将会产生良好疗效。这一结果将为开展临床个体化治疗提供理论依据。