二甲双胍对内耳毛细胞氧化损伤的保护作用及机制

耳聋是影响人类健康的重要疾病。以往研究已经证明,氧化损伤是神经性耳聋的主要发病机制。因此,抗氧化应激治疗可以有效改善神经损伤、保护听力。然而，目前尚缺乏经济廉价、毒副作用少的临床药物应用，寻找合适的抗氧化损伤活性药物势必成为治疗神经性耳聋的突破口。二甲双胍作为古老的糖、脂代谢调节药物，其具体药理机制却始终尚未阐明。国外以及我们的前期研究表明，二甲双胍在体外具有抗氧化活性，并且针对耳毒性药物所致内耳毛细胞损伤具有浓度相关的保护作用；在前期工作基础上，本研究拟进一步借助体外内耳组织氧化损伤培养模型，通过激活/阻断Nrf2-ARE的信号通路，探索二甲双胍对毛细胞内源性抗氧化系统的关键转录因子Nrf2及其上下游信号分子的调节作用，并检测其对急性和慢性耳聋模型小鼠听力的防治效果，为耳聋的诊治研究提供新的策略和相应的理论基础。

我们的前期研究表明其具有一定的抗氧化活性，但其具体药理机制却始终尚未阐明。二甲双胍在体内、体外氧化损伤模型中均显示了对耳蜗听觉、前庭毛细胞的保护作用，体外培养试验中二甲双胍有效减少毛细胞死亡，呈药物浓度相关性；生物有效浓度的二甲双胍还减少细胞凋亡；二甲双胍通过抑制非caspase的AIF凋亡信号途径发挥抗凋亡的作用，进一步分子机制有待后续研究。急性耳聋模型中二甲双胍对听力下降呈一定程度治疗作用,DPOAE及ABR检查发现噪声暴露后第一天的暂时性阈移有缓解。