新型RIPK3抑制剂的发现及其用于肿瘤免疫治疗的探索研究

RIPK3 is a crucial protein involved in the necroptosis pathway, which is often utilized by tumors to promote its survival and metastasis. Identification of novel RIPK3 inhibitors, targeting tumor immune suppression microenvironment, is expected to provide a new strategy for tumor immunotherapy by restoring the proliferation of the tumor-specific T cells. In this proposal, on the basis of our previously identified fragment H1, we are going to discover novel, potent and selective RIPK3 inhibitors through fragment growth and scaffold hopping, and explore their efficacy in tumor immunotherapy. In addition, tryptophan metabolism catalyzed by IDO1 is considered as a crucial mechanism in tumor immune escape and IDO1 is thus considered as an important therapeutic target for small-molecule intervention. Given the low response rate of monotherapy, our research will be focused on the feasibility test of a combination of RIPK3 and IDO1 inhibitors for enhancing the efficacy of cancer immunotherapy.

RIPK3是细胞程序性坏死通路中的关键蛋白，而肿瘤细胞通常利用程序性坏死来促进自身生存和转移。因此，设计RIPK3小分子抑制剂，靶向肿瘤免疫抑制性微环境，恢复肿瘤特异性T细胞的增殖，有望为肿瘤免疫治疗领域提供新策略。本项目拟在前期发现的活性片段分子H1的基础上，通过片段生长和骨架跃迁等手段对其进行结构修饰和优化，获得活性高、选择性好且具有自主知识产权的RIPK3抑制剂用于肿瘤免疫治疗的探索性研究。此外，IDO1作为一种重要的免疫抑制分子可通过催化色氨酸代谢介导肿瘤免疫逃逸，已成为研发肿瘤免疫治疗小分子药物的热门靶点。针对临床上单一疗法响应率低的问题，本项目还将探索RIPK3抑制剂与IDO1抑制剂的联合用药，为提高肿瘤免疫治疗效果提供一种新的用药方案。

RIPK3是程序性坏死通路中的关键调控蛋白，而肿瘤细胞通常利用程序性坏死来促进自身生存和转移。在肿瘤免疫抑制性微环境中，肿瘤特异性T细胞高表达RIPK1和RIPK3，导致该类T细胞体内存在时间短，无法控制肿瘤生长。另一方面，IDO1是犬尿氨酸通路中的关键酶，在肿瘤微环境中过度表达，造成局部色氨酸耗竭和犬尿氨酸等代谢物的聚积，从而抑制T细胞的活性，促进肿瘤的免疫逃逸。.本项目我们通过药物设计、结构生物学、药物合成和药理学等多种实验方法，获得了多个选择性的RIPK3和IDO1强效抑制剂。一方面，针对RIPK3开展其激酶区的表达、纯化、结晶及抑制剂筛选与优化合成，获得分子和细胞水平均能较好抑制RIPK3的新型小分子抑制剂；另一方面，我们还设计合成了高活性的新型IDO1抑制剂，该类抑制剂在分子水平能结合apo-IDO1蛋白，并且在抗肿瘤模型小鼠体内展现出了较好的免疫激活作用；最后，我们尝试了RIPK3抑制剂和IDO1抑制剂联合用药的效应测试实验，实验结果不如预期，进一步的实验条件优化及相关的作用机制研究仍在进行中。.总的来说，本项目中获得的具有自主知识产权的新型RIPK3抑制剂和IDO1抑制剂为开展肿瘤免疫治疗药物研发提供了重要的先导化合物，具有潜在的临床转化应用价值。此外，在项目执行期间发表SCI论文两篇，完成预定考核指标。