新型M4受体选择性拮抗剂的研究

M4受体选择性拮抗剂对帕金森氏病所引起的震颤、僵直等运动功能失调具有很好的治疗作用，但研究进展缓慢,受体选择性不理想成为其研究发展的瓶颈。前期研究，我们发现全新结构M4受体选择性拮抗剂R-BHZ-M，其为M4受体拮抗剂中活性最强化合物之一；其M4/M1，M4/M2选择性优于其他M4受体拮抗剂，但M4/M3，M4/M5选择性仍需提高；对R-BHZ-M和M受体的分子机制深入研究，发现受体变构作用的重要氨基酸区段、受体亚型选择性相关的关键氨基酸残基。以此为基础，结合已测定的M受体部分三维结构，运用分子模拟技术构建M受体五个亚型的三维结构；优化R-BHZ-M结构设计小分子库；进行虚拟筛选得到优选化合物；再进行ADME/T性质预测；选出有前途的化合物进行合成；再进行受体亲合力和选择性的评价，得到高选择性M4受体拮抗剂。本项目的实施将突破M4受体选择性拮抗剂研究的瓶颈，为研究新型抗帕金森药物提供基础。

本课题以全新结构的M4受体选择性拮抗剂R-BHZ-M为先导化合物，通过对其作用机制的研究，发现了受体变构作用的重要氨基酸片段、受体亚型选择性相关的氨基酸残基，构建并优化了M受体5个亚型的三维结构。通过对构建的分子结构数据库进行虚拟筛选，设计了三个系列化合物，并通过立体选择性的合成路线合成得到了47个全新结构的目标化合物。其中第一类化合物5个，第二类化合物28个，第三类化合物14个。对所合成的化合物进行了M受体亲和力和选择性评价，得到了4个亲和力、选择性均优于R-BHZ-M的化合物。同时对先导化合物进行了进一步的药效学评价。