GPCR48在大肠癌转移过程中的生物学功能研究

大肠癌是临床上常见的恶性肿瘤，严重危害人类身体健康。研究表明加强早期诊断，控制大肠癌恶性转化可有效改善患者的生存质量。为此，筛选和鉴定大肠癌早期诊断标记物，建立相关的预警体系具有重大战略意义。前期我们通过细胞膜微区蛋白质组解析筛选到40多个与大肠癌转移相关的蛋白分子，经60对临床样本验证发现G蛋白偶联受体GPCR48与大肠癌组织分期、病理分级密切关联。本项目在前期工作基础上拟扩大临床样本容量，明确GPCR48在大肠癌发生特别是介导肿瘤转移过程中的病理学意义。采用分子细胞学方法结合实验动物模型，研究GPCR48在大肠癌转移过程中的生物学功能。研究GPCR48在促进上皮-间质转化（EMT）过程中的潜在作用与调控机制。通过本课题的实施有助于阐明GPCR48与大肠癌发生、肿瘤转移之间的关系；明确GPCR48作为大肠癌早期诊断标志物或药物靶标的潜在应用价值，为后续转化医学研究奠定基础。

项目背景：结直肠癌是临床上常见的恶性肿瘤，严重危害人类健康。研究表明提高结直肠癌分期分级诊断准确性、控制结直肠癌恶性转化可有效改善患者的生存质量。为此，筛选和鉴定结直肠癌早期诊断治疗靶标，建立相关的预警体系具有重要意义。.主要研究内容：本项目在前期工作基础上通过扩大临床样本容量，明确了GPR48在结直肠癌发生特别是在介导肿瘤转移过程中的病理学意义。采用分子细胞学方法结合实验动物模型，研究了GPR48在结直肠癌转移过程中的生物学功能，并进一步研究了GPR48在促进上皮-间质转化（EMT）过程中的潜在作用与调控机制。.重要结果：(1)分析了GPR48与大肠癌发生发展、患者生存与预后的关系：在本项目的研究中，我们发现GPR48在结直肠癌原发灶和淋巴结转移灶中高表达，与结直肠癌的转移和侵袭密切相关。多因素生存分析发现GPR48可以作为结直肠癌患者总生存预后的不良预后指标。(2)明确了GPR48在大肠癌侵袭和转移过程中的功能：体外实验表明，GPR48过表达促进肿瘤细胞的侵袭和迁移，从而促进肿瘤转移。同时，我们发现GPR48促进结直肠癌细的核内β-catenin积累，促进T细胞因子4（TCF4）的转录活性，以及其靶基因Cyclin D1和c-Myc的表达。(3)阐明了GPR48在大肠癌侵袭和转移过程中的功能：结直肠癌细胞中的GPR48表达上调会导致GSK-3β、Akt、ERK1/2磷酸化增强，抑制PI3K/Akt和MAPK/ERK1/2信号通路则能够完全抵消GPR48激活β-catenin/TCF信号通路的效果。对动物肿瘤组织以及临床组织样本相关性分析发现，结直肠癌组织中的GPR48表达与β-catenin表达呈正相关。.科学意义：通过本项目的实施，我们明确了GPR48的表达与结直肠癌发生发展、患者生存与预后的关系，提示了GPR48作为结直肠癌诊断标志物的潜在应用价值。同时，通过针对GPR48及其效应分子的功能拮抗和表达干预，在体内外实验中均表现出良好效果，为GPR48或其效应分子的转化应用提供了理论依据及实验结果支撑。在后续的研究中，我们进一步阐明了GPR48在结直肠癌上皮间质转化和肿瘤转移中的生物学功能和相关分子机制，明确了GPR48或其关键效应分子作为结直肠癌早期诊断标记物或药物靶标的潜在应用价值，为后续转化医学研究奠定了良好的基础。