甲状腺激素诱导胃癌发生的代谢组学研究

胃癌是一种严重威胁人民身体健康的疾病，发病原因复杂，预后差。近年来功能基因组学的快速发展为探索胃癌的发病机制提供高通量技术支撑。前期我们通过蛋白质组学技术发现一个由甲状腺激素介导的代谢应激与胃癌发生相关的信号通路（Mol Cell Proteomics 2009，8：70-85）。为了阐明甲状腺激素诱导细胞代谢应激的分子机制，拟采用胃癌细胞为模型，采用代谢通量分析（metabolic flux analysis, MFA）方法研究细胞内T3积累和代谢通量变化的关系，整合前期蛋白质组学研究结果，建立甲状腺激素诱导胃癌发生的代谢网络模型，明确T3诱导细胞内重要代谢酶和代谢产物的变化与胃癌发生之间的关系。通过本课题的实施，可从代谢组学角度明确甲状腺激素诱导代谢应激与胃癌发生的分子机理，为后续胃癌发生机制的基础研究和临床胃癌临床治疗拓展新思路。

整合代谢组学、蛋白质组学、生物信息学等系统生物学方法阐明甲状腺激素诱导细胞代谢应激与胃癌发生的分子机制，筛选到67个受T3（甲状腺激素主要成份）调控的关键代谢酶或代谢产物。我们的研究发现T3除诱导TTHY、HIF1alpha高表达之外，还显著上调GLUT1、MCT4的表达水平。通过体内外细胞模型与实验动物模型阐述肿瘤细胞模拟甲亢患者代谢信号增强的潜在病理学意义，肿瘤微环境中代谢与氧化应激导致肿瘤细胞面对低PH、低氧、营养匮乏等多重挑战，上调GLUT1、MCT4的表达有助于肿瘤细胞加速对葡萄糖的吸收利用，同时有助于代谢废弃物的排出，维持微环境稳态，研究结果为后续胃癌发生机制的基础研究和临床胃癌临床治疗拓展新思路。受本项目资助已经发表SCI论文16篇，其中影响因子大于5.0论文8篇，培养硕士与博士研究生6人。