多模态影像技术监测神经干细胞移植治疗阿尔茨海默病的实验研究

Alzheimer’s disease (AD) is a leading cause of dementia in adults, which severely affects their quality of life; but there remain no effective measures to radically treat this disease. The technology of neural stem cell (NSCs) has greatly developed in recent years, which brought new hope for the treatment of AD; however, the monitoring of NSCs in AD is limited to behavioral and pathological observation. Multimodal imaging employs a series of imaging tools and could provide the structural and metabolic information of the tested tissue, the results of which are objective and precise. Our primary studies have found that multimodal imaging could reveal the structural and metabolic changes occurring in the brain of early AD, which provides new tools for monitoring NSC transplantation in AD. But, the use of multimodal imaging for monitoring NSCs in AD has rarely been studied, and the exact mechanism, value and specificity remain to be defined. In this study, we will use a combination of DTI, ASL, MRS and 18F-FDG-PET to examine the APP/PS1 transgenic mice of AD before and after NSC transplantation in order to assess the value of multimodal imaging in evaluating the therapeutic effects of NSC transplantation in AD. At the same time, we will compare the multimodal imaging results with that from APP/PS1 mice receiving oral Aricept to explore the specificity. It is hoped that this study could not only generate experimental evidence for monitoring NSC transplantation in AD with multimodal imaging, but also provide basic information for clinical evaluation of AD management with multimodal imaging.

阿尔茨海默病（AD）是中老年人痴呆最主要原因，严重影响患者生活质量，至今无有效治疗方法。近年来神经干细胞（NSCs）技术快速发展，为根治AD带来新的希望，但是针对NSCs移植治疗AD尚缺乏有效的评估手段。多模态影像利用多种影像技术结合，可提供受测组织的结构和代谢信息，结果客观而精确。我们前期研究发现：多模态影像能够检测早期AD脑内的结构和代谢改变，为监测NSCs治疗AD提供了新的工具。然而，目前使用多模态影像监测NSCs治疗AD的研究尚少，其价值及特征尚未明确。我们拟通过研究AD小鼠（APP/PS1）接受NSCs移植后DTI、ASL、MRS及18F-FDG-PET的改变，探讨多模态影像监测NSCs治疗AD的价值；同时，通过与常规药物治疗比较，探讨多模态影像监测NSCs治疗AD的特征。本研究将为使用多模态影像监测NSCs治疗AD提供理论支持，也可望为多模态影像评估AD的临床治疗提供理论依据。

研究背景：阿尔兹海默病（AD）是当今社会中老年人痴呆症状的最主要原因，危害极其严重，一旦得病，将给家庭和社会带来沉重负担。AD的转基因动物模型可以模拟AD患者的病理和行为变化，通常被用于检测新疗法的试验对象。有效的生物标记物，特别是非侵入性的，对于AD的诊断或治疗结果的评估是迫切需要的，本研究第一部分通过多种影像技术评估8月龄的APP／PS1小鼠模型。近年来，神经干细胞（NSCs）技术快速发展，为根治AD带来新的希望，但是针对NSCs移植治疗AD尚缺乏有效的评估手段，本研究第二部分则使用多模态影像监测神经干细胞移植AD小鼠。.方法：本研究采用7.0T磁共振（MRI）和PET-CT两种设备检测了8月龄的APP／PS1转基因小鼠模型和同龄野生型小鼠。磁共振波谱（MRS）、弥散张量成像（DTI）和动脉自旋标记（ASL）通过7.0T的MRI扫描获得，[18F] FDG PET扫描则被用于评估局部脑区葡萄糖代谢情况。MRI和PET扫描之后，对实验小鼠行免疫组化染色，酶联免疫吸附试验（ELISA）和电镜超微结构分析。之后，将鼠源性NSCs移植入双侧海马CA1区，在NSCs移植后多时间点（1月、1.5月及2.5月），对AD小鼠使用多模态影像技术（含DTI、ASL、MRS及PET序列）检测，并与PBS治疗的AD小鼠及野生型小鼠比较，阐明NSCs移植后多模态影像改变特点。.结果：PET结果显示葡萄糖摄取量在APP／PS1小鼠的海马和丘脑部位是显著降低的（P<0.05），在皮层和杏仁核部位却是显著升高的（P<0.01），相关性分析显示葡萄糖摄取是与可溶性淀粉样肽浓度成负相关（P<0.05），在MRI，ASL显示APP／PS1小鼠左侧海马、左侧丘脑和右侧皮层的脑血流（CBF）较野生对照组小鼠显著降低（P<0.05）;MRS结果显示APP／PS1小鼠海马部位NAA／Cr，Glu／Cr和mI／Cr有显著改变，而皮层只有NAA／Cr和mI／Cr有显著差异；DTI成像结果显示APP／PS1小鼠和野生型小鼠的脑白质纤维差异不明显。NSCs移植后2.5月，仍可见NSCs在AD小鼠的海马、内囊及邻近皮层存活，AD小鼠的学习记忆能力得到明显改善。病理检测结果发现，NSC组脑内M2型小胶质细胞活性增强，抗炎因子增加，促炎因子减少，淀粉样肽降解增加，且脑内神经营养因子水平增多。ASL、MRS和PET结果示N