雌激素诱导的HPV致宫颈癌中RbAp48与ERα信号途径的交互影响

宫颈癌是世界范围内女性生殖系统最常见的恶性肿瘤，发病率居女性恶性肿瘤第二位，但宫颈癌发病的分子机制仍未明晰。流行病学和HPV转基因小鼠实验证明雌激素是宫颈癌致瘤的重要的非病毒因素之一。本课题组研究证明RbAp48是宫颈癌致瘤过程中HPV16恶性转化活性的重要负调控因子。在此研究基础上，本项目拟以雌激素诱导宫颈癌恶性转化的病理学过程为研究背景，通过细胞和动物水平调查，揭示RbAp48在该过程中的异常表达，并通过改变RbAp48的表达水平，证实RbAp48抑制雌激素诱导的宫颈癌细胞恶性转化功能；利用蛋白质相互作用研究技术，检测RbAp48与雌激素受体α（ERα）的相互作用，深入研究RbAp48对ERα信号途径的影响，探讨RbAp48抑制雌激素诱导的HPV致宫颈癌中的功能及分子机制并为针对雌激素及雌激素受体的宫颈癌治疗提供新的理论基础和新的药物靶点。

宫颈癌是世界范围内女性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，发病率居女性恶性肿瘤第二位，但宫颈癌发病的分子机制仍未明晰。流行病学和HPV 转基因小鼠实验证明雌激素是宫颈癌致瘤的重要协同因素之一。本项目以雌激素诱导宫颈癌恶性转化的病理学过程为研究背景，证明雌激素可抑制宫颈永生化上皮细胞H8和其他雌激素受体α（ERα）阳性细胞C33A中RbAp48的表达；相反，他莫昔芬可增强RbAp48的表达。在H8细胞中高表达RbAp48可抑制雌激素诱导的宫颈细胞增殖、抗衰老等能力。免疫共沉淀法检测发现RbAp48 与ERα相互结合，并调控ERα下游基因的表达。本研究深入探讨了RbAp48 抑制雌激素参与致宫颈癌中的功能及分子机制并为针对雌激素及雌激素受体的宫颈癌治疗提供新的理论基础和新的药物靶点。在本项目的资助下课题组还对RbAp48在宫颈癌治疗中的潜在应用进行了一些探索，证明了以下重要内容：1. 构建RbAp48重组腺病毒载体，高表达RbAp48可抑制宫颈癌细胞的增殖能力；2. RbAp48是宫颈癌中的一类放射诱导性蛋白；3. RbAp48可增强宫颈癌细胞对射线的敏感性。同时课题组就重要肿瘤微环境分子progranulin（PGRN）与宫颈癌的相关性与致瘤机制方面进行了拓展性研究，发现1. PGRN在宫颈癌组织和宫颈癌细胞系中较正常宫颈组织和宫颈永生化细胞系显著增高；2. 体内和体外实验证明PGRN促进宫颈癌的恶性转化与肿瘤生长；3. PGRN的促宫颈癌发生发展的功能依赖于其对PI3K/Akt和MEK/Erk等增殖相关信号通路的激活。在本项目的资助下，基于以上研究，课题组在Gynecol Oncol.和Kidney International杂志上发表（或接收）了3篇SCI科研论文。