PTEN和p53在滤泡状甲状腺肿瘤发生发展中的作用及机制研究

Follicular Thyroid Tumors (FTT) is a common type of thyroid tumors. Generally its prognosis is well, but distant metastasis will lead to a poor outcome. For present, the etiology and pathogenesis of FTT is not completely known. PTEN, which is one of the most famous tumor suppressor genes, has been shown to be correlated with FTT. However, the existing mechanism researches mostly focused on PI3K/AKT signaling pathway. Our early studies have shown that PTEN mutation could increase the expression of Pax8 which had been proven to be associated with many kinds of tumors. Therefore, we hypothesize that PTEN can suppress the tumorigenesis of FTT by regulating Pax8's expression in a PI3K/AKT -independent manner. We will determine the mechanism by various experiments on mice, cell and molecular levels. Furthermore, we will investigate the inhibitory effect and mechanism of p53 on the canceration and metastasis of FTT. Our findings will characterize a novel PI3K/AKT -independent mechanism of PTEN suppressing the tumorigenesis of FTT and provide new targets for diagnosis and treatment of FTT, especially highly malignant FTT.

滤泡状甲状腺肿瘤(Follicular Thyroid Tumors，FTT)是一种较为常见的甲状腺肿瘤，但其发生及恶化的机制尚未完全明确，且FTT一旦发生转移预后会很差，严重危害人们的健康。PTEN是最著名的抑癌基因之一，很多研究证实它与FTT的发生发展密切相关，但对其分子机制的研究多局限于PI3K/AKT通路。我们前期研究发现PTEN突变可以上调Pax8的表达，而已有研究证实Pax8高表达会促进多种肿瘤的发生。据此我们提出：PTEN可能通过调节Pax8的表达抑制FTT的发生。本项目拟从机体、细胞、分子三个层面，采用多种实验技术研究PTEN通过调节Pax8表达抑制FTT发生的机制。并在此基础上证实p53缺失可以促进FTT恶化转移，研究其可能机制。我们的研究将为FTT发生发展的分子机制提供新的认识，为FTT尤其是高度恶性FTT的诊断和治疗提供新的思路的靶点。

甲状腺肿瘤是临床常见的内分泌系统肿瘤，其近年来发病率呈逐年上升态势，但是其发病机制目前尚未完全明确，高度恶性的甲状腺癌的治疗方法与效果仍很局限，严重危及人们的生命健康。PTEN是一个双特异性磷酸酶，很多研究表明PTEN与甲状腺疾病的发生、发展密切相关。但是PTEN在甲状腺肿瘤发生、发展中的作用及其分子机制目前为止还没有十分明确。在本项目中我们首先在甲状腺细胞Nthy-Ori 3-1中研究PTEN对Pax8的调控作用并探索其分子机制，进而检测了PTEN低表达对甲状腺细胞生长、功能、迁移和侵袭的影响，最后我们还研究了PTEN/Pax8表达与人甲状腺肿瘤发生及其临床病理特征的关系。我们的实验结果显示PTEN敲低可以在mRNA和蛋白两个层面上降低Pax8的表达，进而影响甲状腺细胞的正常生长、发育及功能，增强甲状腺细胞的迁移和侵袭能力。我们还发现PTEN与Pax8在人甲状腺肿瘤组织中均表达降低，且与甲状腺肿瘤的分期与转移密切相关。我们的研究表明PTEN低表达通过下调Pax8影响甲状腺正常功能并参与甲状腺肿瘤的发生发展。这一研究拓宽了我们对于PTEN功能的认识，也进一步探索了甲状腺肿瘤发生、发展的分子机制，为将来甲状腺肿瘤的治疗提供新的靶点与思路。