成体干细胞中p53在骨肿瘤发生发展中作用机制

The initiation and development of cancer is closely related to the tumor suppressor gene mutation of the normal cells, abnormal transformation and immune response. Our preliminary studies have found that the mutation of tumor suppressor gene p53 in mesenchymal stem cells (MSC) in tumor microenvironment would significantly affect tumor development through immune modulation. Osteosarcoma is a primary bone tumor mostly appeared in adolescents and young adults. And the origin of the cancer is hardly known. Seldom investigation on the function of tumor suppressor gene in tumor stromal cell can be found. Thus, we hypothesize that p53 mutation in MSC could greatly contribute to the origin and development of osteosarcoma. We propose three specific aims to test this hypothesis. We will 1) utilize in vivo lineage tracing system to determine the origin of vicious transformation in osteosarcoma; 2) the role of p53 in MSC in regulating bone homeostasis during tumor development; 3) the mechanism of immune modulation of p53 in MSC in the osteosarcoma progression. We believe that this study will provide critical information on the tumor suppressor gene in tumor stromal cells and novel strategies for cancer therapies.

癌症的发生和发展与正常细胞的抑癌基因突变、恶性转化及肿瘤免疫反应均密切相关。我们的前期研究发现，肿瘤微环境中的间充质干细胞(MSC)发生抑癌基因p53突变时，会通过调控免疫应答，显著影响肿瘤的发生发展。骨肉瘤是主要发生在青壮年中的原发性骨肿瘤，其癌变起源细胞尚未有直接证据，而肿瘤微环境中基质干细胞中抑癌基因的作用也有待深入的研究。因此，我们提出假设，间充质干细胞中抑癌基因p53突变在骨肉瘤的形成中发挥着重要的作用。围绕这一假设，本项目拟探讨：1）利用体内示踪技术明确骨肉瘤恶性转化的起源细胞；2）MSC中p53调控成骨破骨平衡影响肿瘤发展作用和机制；3）p53在MSC中调控免疫应答，改变肿瘤发展进程的机制。我们的研究以MSC为出发点，从不同层次分析肿瘤的发生和发展，为肿瘤治疗提供新策略。

抑癌基因突变或恶性转化与癌症的发生发展都有着密切的关系。我们前期研究发现，肿瘤微环境中的间充质干细胞（Mesenchymal Stromal Cells，MSCs）的抑癌基因p53发生突变时，会通过调控免疫应答，显著影响肿瘤的发生发展。骨肉瘤是主要发生在青壮年中的原发性骨肿瘤，其癌变起源细胞尚未有直接证据，而肿瘤微环境中基质干细胞抑癌基因的作用也有待深入的研究。因此，本项目围绕间充质干细胞中抑癌基因p53突变在肿瘤的发展过程中发挥着重要的作用这一假设，利用体外MSCs成骨分化体系和体内示踪技术，研究MSCs中p53调控成骨破骨平衡影响肿瘤发展作用和机制。我们的研究以MSC为出发点，在p53 缺失小鼠来源的基质细胞上确定了p53对Osteoprotegerin （OPG）的负向调控。研究发现p53缺失后MSCs OPG和Osterix表达会大幅上调，进而导致成骨分化增强，同时p53缺失的单核细胞破骨分化水平明显下降，提示p53对成骨和破骨平衡的重要调控作用。同时，我们发现在前列腺肿瘤中，体内高水平的雄激素能抑制MSCs P53的表达，从而提高OPG的含量，促进骨密度上升，这一结果与临床中前列腺骨转移病人中骨密度上升的现象一致。进一步说明基质细胞p53的表达调控骨平衡对肿瘤发生发展的影响。