纳米胶束磁共振靶向造影剂在肝癌早期诊断中的实验研究

我国是肝癌第一高发大国，死亡率为全世界之最，虽然目前MRI新技术的应用使其诊断准确率已经明显提高，但1公分以下小病灶的误诊率仍然居高不下。主要原因是目前使用的MRI小分子造影剂弛豫率较低，没有靶向性，而且毒副作用大，从而限制了肝癌的早期发现和诊断。本项目拟利用离子诱导自组装原理制备一类粒径70-100nm、粒径分布窄、携带肝癌靶向肽的纳米胶束磁共振成像对比剂。探索其自组装形成纳米胶束的条件，研究该造影剂的体内外毒性，评价其体内代谢、分布行为及对肝癌动物模型的磁共振成像增强效果。该对比剂一旦研制成功，预期其毒性比商用小分子造影剂降低70%以上，驰豫率提高2倍以上，对提高肝脏1公分以下小病灶的发现率和诊断准确率，进而提高肝癌的治疗有效率，降低死亡率都有着极其重要的理论和实际意义，学术研究价值和应用前景广阔。

我国是肝癌第一高发大国，死亡率为全世界之最，虽然目前MRI新技术的应用使其诊断准确率已经明显提高，但1公分以下小病灶的误诊率仍然居高不下。主要原因是目前使用的MRI小分子造影剂弛豫率较低，没有靶向性，而且毒副作用大，从而限制了肝癌的早期发现和诊断。本项目利用离子诱导自组装原理制备一类粒径几十纳米、粒径分布窄的、携带肝癌靶向肽的纳米胶束磁共振成像造影剂。探索其自组装形成纳米胶束的条件，研究该造影剂的体内外毒性，评价其体内代谢、分布行为及对肝癌动物模型的磁共振成像增强效果。研究结果表明：以噬菌体小肽为靶向因子，利用钆离子诱导接枝共聚物高分子发生纳米尺度的分子自组装可得到两种平均粒径分别为63nm和82nm、粒径分布窄的纳米胶束磁共振成像造影增强剂。该造影剂为核壳结构，其储存稳定性达1年以上，控制PEG的接枝率可调控其粒径，实现被动靶向，其负的Zeta电位，可实现在血液中的长效循环；纳米胶束造影剂对 Bel7402肝癌细胞的毒性较低，基本不影响细胞的正常生长周期，对小鼠无明显毒性，其对 Bel7402肝癌细胞的良好粘附行为，证明其具主动靶向潜力；纳米胶束造影剂比商用小分子造影剂DTPA-Gd的代谢速度慢，体内有效停留时间可延长2倍以上，其弛豫率比商用DTPA-Gd小分子造影剂的弛豫率高约4~5倍，对荷瘤裸鼠的成像增强效果优于商用小分子造影剂，可检测3～5 mm的实体肿瘤；该造影剂的成功研制，对提高肝脏1公分以下小病灶的发现率和诊断准确率，进而提高肝癌的治疗有效率，降低死亡率有着极其重要的理论和实际意义。该研究已形成了1份完整的研究资料，申请发明专利2项，发表标注基金资助的研究论文23篇（其中SCI研究论文18篇）。培养具有材料学、生物医学及纳米技术交叉学科背景的研究生7名。