REX1通过SOCS2/STAT3信号通路促进宫颈癌细胞侵袭和转移机制的研究

REX1 gene is a stem cell associated gene that plays roles in the occurrence and development of certain cancers. However, the function and mechanisms of REX1 in cervical carcinogenesis are still not clear. Our previous study showed significantly higher expression of REX1 in cervical cancer tissue compared with normal cervix; over-expression of REX1 promoted the cell migration in vitro and invasion/metastasis in vivo, whereas silencing of REX1 reversed the phenomena. Expression profile analysis revealed that REX1 regulated the expression of cell migration and invasion related genes and altered the SOCS2/STAT3 signaling pathway. Based on these evidence, we propose that REX1 could maintain the stem cell character of cervical cancer cells and regulate the invasion and metastasis of cancer cells via the SOCS2/STAT3 pathway. We plan to confirm the sequencing profile data, and conduct the protein expression profile analysis, to investigate the detailed molecular mechanisms that control the cancer cell invasion and metastasis. The study will not only help to find novel molecular markers to guide diagnosis, but also the therapeutic targets for precision treatment.

干细胞相关基因REX1与一些肿瘤的发生和发展有关,然而在宫颈癌中未见研究报道。我们的前期研究发现REX1在宫颈癌组织中的表达显著高于正常宫颈组织；过度表达REX1可促进宫颈癌细胞HeLa和SiHa在体内、外的侵袭和转移能力，促进肿瘤球的形成，而且干扰REX1的表达则会出现相反现象。全转录组测序发现REX1的表达改变了多个侵袭/转移相关基因的表达，并改变了SOCS2/STAT3等信号通路的活性。我们推测REX1可能通过SOCS2/STAT3通路调控宫颈癌细胞侵袭/转移，并维持宫颈癌干细胞的特性。本项目拟验证全转录组测序结果，结合肿瘤球蛋白组学分析，阐明REX1促进宫颈癌浸润/转移，及维持癌干细胞特性的分子机制，以期获得与宫颈癌转移和复发相关的分子标志和治疗靶点。

宫颈癌被列为全球女性第四大最常见癌症和第四大癌症死亡原因，也是我国女性最常见的生殖系统恶性肿瘤。尽管人们目前已经明确，宫颈癌致病的高危因素是高危型人乳头瘤病毒（HPV）的持续感染，但只有很小一部分高危型HPV阳性的女性进展为宫颈癌患者，其中一部分患者最终进展为转移性宫颈癌。诸多因素可能涉及到宫颈癌的发展过程，多种基因表达的改变及肿瘤相关通路的异常激活即为其中之一。既往研究表明REX1在胚胎发育、多潜能干细胞的干性维持及多种肿瘤中发挥重要的作用。但REX1在宫颈癌的发展过程中是否发挥作用以及其涉及的分子机制，目前尚未有研究报道。本研究选择REX1基因作为研究对象，深入探讨了REX1在正常宫颈及宫颈鳞状细胞癌中的表达情况、REX1在宫颈癌远处转移过程中发挥的作用和其涉及的具体的分子机制，为阐明晚期转移性宫颈癌进展的过程及相关机制提供了理论依据，并为未来中晚期宫颈癌患者的个体化靶向治疗探索新的方向。研究结果显示：1）REX1蛋白在宫颈癌组织中表达比正常宫颈组织更高，REX1高表达可能与CESC患者发生远处转移及生存时间缩短相关；2）在宫颈癌细胞系SiHa和HeLa中，REX1通过与SOCS1启动子区特异性片段相结合，转录抑制SOCS1，激活JAK2/STAT3信号通路，促进宫颈癌细胞发生EMT，从而导致宫颈癌细胞的迁移和侵袭能力增加。本研究首次在宫颈癌中研究了REX1基因的表达及功能，首次发现REX1基因能够促进EMT和肿瘤转移过程，也是首次在转录水平上阐明REX1对SOCS1转录抑制作用的研究。