TAK1介导激活辅助T细胞在三氯乙烯引发药疹样皮炎和免疫性肝损伤中的作用

Allergic contact dermatitis and auto immune hepatitis induced by trichloroethylene are the serious occupational diseases, while underlying mechanism of the actions remains unknown and is believed to be associated with complex immune response. In this project, we intend to investigate the effect of transforming growth factor-β-activated kinase-1(TAK1) mediated CD4(+) T cell activation on allergic contact dermatitis and auto immune hepatitis induced by trichloroethylene, using both mouse and cell models in which TAK1 function was disrupted or deleted specifically in DCs.The purposes of study are to demonstrate the potential mechanism of toxicities by trichloroethylene and identify whether that targeting TAK1 could be a viable approach to prevent and treat the immune injuries by exposure to trichloroethylene.

三氯乙烯职业接触引起药疹样皮炎及伴随的严重肝损伤是严重危害劳动者健康的职业危害，其机制尚不明确，可能与异常的免疫应答有关。本项目应用条件敲除转化生长因子β激活性激酶1(TAK1)基因及特异性地在树突状细胞（DC）中敲除TAK1基因的小鼠和细胞为主要研究体系，探讨TAK1介导的激活辅助性T细胞的免疫应答在三氯乙烯引发以药疹样皮炎和免疫性肝损伤为主的免疫相关毒性中的作用。旨在阐明三氯乙烯毒作用的机制，为三氯乙烯职业接触危害的预防和治疗提供新的靶点和思路。

三氯乙烯职业接触引起药疹样皮炎及伴随的严重肝损伤是严重危害劳动者健康的职业危害。本项目重点探讨转化生长因子 β活化激酶-1(TAK1)介导的激活辅助性T细胞的免疫应答在三氯乙烯引发以药疹样皮炎为主的免疫相关毒性中的作用。.使用局部皮肤内敲除TAK1 基因和DC 中特异性敲除TAK1基因的小鼠，通过局部淋巴结试验建立TCE诱发的接触性超敏反应（CHS）模型，研究TAK1 对TCE 所致CHS 的影响。结果显示，局部和DC 中特异性敲除TAK1 均可以抑制TCE所致CHS。在局部敲除TAK1基因的小鼠，引流淋巴结（DLN）内淋巴细胞增殖、T/B细胞稳态、T细胞活化和细胞因子分泌功能均受到影响。由TCE处理引起的Jnk磷酸化水平升高，也被局部TAK1基因敲除所抑制。在DC中特异性敲除TAK1小鼠DLN 内淋巴细胞总数显著降低，T 细胞亚群比例、T 细胞活化和细胞因子分泌均受到了抑制。由 TCE 处理引起的Jnk 磷酸化水平升高，也被 DC 中特异性TAK1基因敲除所抑制，同时，DC 中特异性敲除TAK1基因会抑制 NF-κB 信号通路蛋白Ikk和IκBα 的磷酸化水平。说明，局部和 DC 中特异性敲除TAK1均可以抑制TCE所致CHS和相应的效应T细胞活化功能。.研究了三氯乙烯及其代谢产物-三氯乙酸（TCA）和二氯乙酸（DCA）在体外分别对人T 细胞系 Jurkat 细胞和小鼠 CD4+T细胞的增殖、活化和分化功能的影响。利用敲除TAK1基因的CD4+T 细胞模型，研究TAK1 在TCE及其代谢产物对CD4+T 细胞各项功能影响当中的作用。结果显示， TAK1 缺失会抑制 TCE 及其氧化代谢产物TCA 和 DCA 促进 CD4+T 细胞的活化、增殖、细胞因子分泌等功能，并且该作用是通过激活Jnk 和NF-κB 信号通路实现的。提示TAK1 可能成为调节TCE 免疫诱导作用的潜在靶点。.通过灌胃和饮水途径对小鼠染毒TCE均不能引起明显的肝损伤。但用TCE和刀豆蛋白A（Con A）联合染毒可诱发明显肝损伤。ConA 可诱发肝损伤，且引起肝脏TAK1磷酸化水平明显升高。采用5Z-7-oxozeaenol(OZ) 特异性印制TAK1信号通路，可使肝损伤程度明显减轻。说明，TAK1在免疫性肝损伤中发挥重要作用。